5153-25-3 / 尼泊金酯類在化妝品中的使用及安全性評(píng)價(jià)

對(duì)羥基苯甲酸酯，也叫4- 羥基苯甲酸酯或p- 羥基苯甲酸酯或羥苯（某）酯，俗稱尼泊金酯（本文中隨不同場(chǎng)合等效地使用不同名稱），是全球范圍內(nèi)使用最廣泛的化妝品防腐劑，同時(shí)在食品、醫(yī)藥及其他工業(yè)領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。

因分子中烷基R 的不同，對(duì)羥基苯甲酸酯的系列品種較多，主要有對(duì)羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯、芐基酯等品種正在（或曾經(jīng)）作為化妝品防腐劑使用。對(duì)羥基苯甲酸酯類微溶或難溶于水，易溶于醇類有機(jī)溶劑。對(duì)霉菌和酵母菌的抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)細(xì)菌的作用稍差，主要通過(guò)破壞微生物的細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)變性，并抑制細(xì)胞呼吸酶和傳遞酶系統(tǒng)的活性而起到抗菌作用。分子中酚羥基上的H 能發(fā)生微弱的電離，其抗菌作用受體系中H+濃度的影響，因此在偏酸性的環(huán)境中對(duì)羥基苯甲酸酯能發(fā)揮較好的防腐作用。一般而言，隨著烷基碳鏈長(zhǎng)度的增加，抗菌效果越好。

對(duì)羥基苯甲酸酯在上世紀(jì)20 年代作為防腐劑研究和使用以來(lái)，已有90 多年的歷史，特別是在化妝品領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用已使其成為使用頻率最高的防腐劑品種。但近年來(lái)，各行業(yè)的安全問(wèn)題此起彼伏，跟眾多消費(fèi)品領(lǐng)域的添加劑一樣，對(duì)羥基苯甲酸酯也受到了來(lái)自化妝品消費(fèi)者、生產(chǎn)商、研究機(jī)構(gòu)及管理部門(mén)的各種質(zhì)疑和壓力，十年前的致癌“風(fēng)波”以及近年宣稱“無(wú)尼泊金酯”的化妝品在世界各地的蔓延趨勢(shì)，使得對(duì)羥基苯甲酸酯的安全性問(wèn)題備受矚目。這一方面反映了技術(shù)的進(jìn)步、人們消費(fèi)安全意識(shí)的覺(jué)醒和提高，另一方面也說(shuō)明對(duì)添加劑問(wèn)題需要有更多的科普及理性。

下面對(duì)作為化妝品防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸酯類在國(guó)內(nèi)外的注冊(cè)使用狀況及近年相關(guān)機(jī)構(gòu)的安全性評(píng)價(jià)情況進(jìn)行較全面的梳理，希望能有助于業(yè)內(nèi)人士及公眾對(duì)這一重要品種有個(gè)客觀的認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)。

國(guó)內(nèi)外注冊(cè)狀況是怎么樣的？

中國(guó)

在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年12月23日發(fā)布，并于2016年12月1日起實(shí)施的《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015年版)中，“第三章 化妝品準(zhǔn)用組分”之“1 化妝品準(zhǔn)用防腐劑(表4)”規(guī)定了在中國(guó)可以使用的51種準(zhǔn)用防腐劑；其中第35號(hào)是“4-羥基苯甲酸及其鹽類和酯類”，該類物質(zhì)不包括4-羥基苯甲酸的異丙酯及其鹽、異丁酯及其鹽、苯酯、芐酯及其鹽、戊酯及其鹽；在化妝品中最大允許使用濃度，單一酯為0.4%，混合酯總量為0.8%；且其丙酯及其鹽類、丁酯及其鹽類之和分別不得超過(guò)0.14%（皆以酸計(jì)）。

此外，《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)中收錄了羥苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、芐酯及甲酯鈉、丙酯鈉。

日本

截止到2016年6月1日的最近一次修訂，厚生勞動(dòng)省《化妝品標(biāo)準(zhǔn)》附錄3中“表1 限用于所有類型化妝品中的成分”規(guī)定了16種限用防腐劑，“表2 根據(jù)化妝品類型限制使用的成分”規(guī)定了另外32種限用防腐劑。表1中規(guī)定“p-羥基苯甲酸酯類及其鈉鹽”可用于所有類型化妝品，最大使用量為1.0%（總量）。

《日本藥典》(JP17)收錄了對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯及丁酯。

美國(guó)

化妝品成分評(píng)審(CosmeticIngredient Review, CIR)是由美國(guó)個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品協(xié)會(huì)(Personal Care Products Council,PCPC)的前身美國(guó)化妝品、盥洗用品和香料協(xié)會(huì)(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association，CTFA)在1976年設(shè)立的，其專家組獨(dú)立地對(duì)化妝品原料的安全性進(jìn)行公開(kāi)、公正和專業(yè)的評(píng)價(jià)。截止到2017年4月，CIR把對(duì)羥基苯甲酸(甲、乙、丙、丁、異丙、異丁、芐基等)酯仍歸類為“Safe as Used”成分，安全使用濃度單一酯可至0.4%，混合酯可至0.8%?！睹绹?guó)藥典-國(guó)家處方集》(USP40-NF35)收錄了對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及甲酯鈉、乙酯鈉、丙酯鈉。

歐盟

從2013年7月11日起，歐盟新的《化妝品法規(guī)》(Regulation (EC) No 1223/2009)已全面取代之前的《化妝品規(guī)程》(Cosmetics Directive 76/768/EEC)。新法規(guī)附錄V“化妝品中允許使用防腐劑清單”中，截止到2017年7月6日的最新修訂，列出了56種限用防腐劑(編至59號(hào)，第6、10、36號(hào)位置在過(guò)往修訂時(shí)刪除空缺)。

由于最近十幾年以來(lái)對(duì)尼泊金酯類的爭(zhēng)議不斷，歐盟也不同尋常地在短短半年時(shí)間內(nèi)，分別于2014年4月9日和9月18日，針對(duì)尼泊金酯類品種兩次對(duì)《化妝品法規(guī)》(Regulation (EC) No 1223/2009)進(jìn)行了修訂。歐盟的化妝品法規(guī)體系具有標(biāo)桿作用，這一重要修改已經(jīng)或正在被全球很多國(guó)家和地區(qū)相繼采用和跟進(jìn)，這無(wú)疑使?fàn)幾h多年的尼泊金酯問(wèn)題，在法規(guī)的層面暫時(shí)“塵埃落定”，相應(yīng)地告一段落。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在歐盟范圍內(nèi)以后將只有尼泊金甲、乙、丙、丁酯及其鹽類可以用于化妝品。

具體而言，目前歐盟的注冊(cè)狀況如下：①附錄II“化妝品禁用物質(zhì)清單”中，第1374～1378號(hào)分別為尼泊金異丙酯及其鈉鹽或其它鹽、尼泊金異丁酯及其鈉鹽或其它鹽、尼泊金苯基酯、尼泊金芐基酯、尼泊金戊基酯；②附錄V“化妝品中允許使用防腐劑清單”中，第12號(hào)是“4-羥基苯甲酸和其甲酯、乙酯及其鹽類”，最大允許使用濃度，單一用0.4%，混合用0.8%(皆以酸計(jì))；第12a號(hào)是“4-羥基苯甲酸丙酯、丁酯及其鹽類”，最大允許使用濃度，單獨(dú)及混合使用時(shí)皆不能超過(guò)0.14%(以酸計(jì))；不能用于3歲以下幼兒在臀部周邊使用的駐留型產(chǎn)品；在3歲以下幼兒專用的駐留型產(chǎn)品上，應(yīng)標(biāo)示“Do not use on the nappy area”。

《歐洲藥典》(Ph. Eur. 9.0)收錄了對(duì)羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及甲酯鈉、乙酯鈉、丙酯鈉。

對(duì)于使用頻率的統(tǒng)計(jì)

40年來(lái)，《化妝品與盥洗用品》(Cosmetics and Toiletries)雜志一直較定期地發(fā)表關(guān)于化妝品防腐劑使用頻率的文章，目前為止共統(tǒng)計(jì)了14次，最近一次發(fā)表于2016年1月(2014年的數(shù)據(jù))。統(tǒng)計(jì)的資料來(lái)源是基于與統(tǒng)計(jì)年份相關(guān)聯(lián)的一定時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)登記的化妝品配方數(shù)據(jù)，每次大概涉及上千家公司的數(shù)萬(wàn)個(gè)配方(2014年配方數(shù)為48423)。FDA開(kāi)始于上世紀(jì)70年代初的這一化妝品配方自愿登記計(jì)劃(Voluntary Cosmetic Registration Program，簡(jiǎn)稱VCRP)，是FDA的一個(gè)已上市化妝品的通報(bào)系統(tǒng)，適用于在美國(guó)市場(chǎng)上銷售的化妝品以及化妝品的制造商、包裝商及分銷商。配方一旦登記，即可獲得一個(gè)CPIS(CosmeticProduct Ingredient Statements)號(hào)碼，并長(zhǎng)期有效，參與者可以更新和取消登記的產(chǎn)品配方。因此，VCRP的數(shù)據(jù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)更新的系統(tǒng)，反映了美國(guó)乃至全球市場(chǎng)上現(xiàn)實(shí)有效的化妝品配方及成分的使用狀況。

圖1～7分別是尼泊金甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、異丙酯、異丁酯及芐基酯近40年來(lái)的使用頻率(次數(shù)及2001年以來(lái)的百分?jǐn)?shù))和排名情況。

從上述圖示中的數(shù)據(jù)可以看出，數(shù)十年來(lái)尼泊金酯類一直是化妝品領(lǐng)域使用最頻繁的防腐劑品種，特別是尼泊金甲酯和丙酯排名第一、二的位置幾乎就沒(méi)有動(dòng)搖過(guò)；尼泊金乙酯、丁酯多年來(lái)也一直位居前五之列；尼泊金異丁酯和異丙酯的使用多年來(lái)穩(wěn)步上升；而尼泊金芐基酯的使用頻率起伏較大，1996年以后已基本不用。

隨著歐盟對(duì)尼泊金酯類的限用、禁用，以及其他國(guó)家和地區(qū)的陸續(xù)跟進(jìn)，預(yù)計(jì)在世界范圍內(nèi)尼泊金酯的使用將相對(duì)大大下降。不過(guò)總體而言，目前美國(guó)市場(chǎng)上仍然有近30%的化妝品配方使用尼泊金酯，可以說(shuō)該類物質(zhì)仍然是美國(guó)乃至全球最廣泛使用的化妝品防腐劑品種。

致癌“風(fēng)波”是發(fā)生了什么呢？

2002 ～ 2004 年間，由P. D. Darbre 和P. W. Harvey 為首的英國(guó)學(xué)者發(fā)表了一系列研究論文，引發(fā)了腋下化妝品的使用可能與乳腺癌相關(guān)聯(lián)的問(wèn)題討論。其中重要的一篇是英國(guó)《應(yīng)用毒理學(xué)雜志》(Journal of Applied Toxicology)發(fā)表的題為《人類乳腺腫瘤組織中的尼泊金酯濃度》(P. D.Darbre et. al.)的文章，通過(guò)對(duì)20 份乳腺腫瘤組織樣本的研究，發(fā)現(xiàn)在其中18 個(gè)樣本中有超過(guò)空白對(duì)照樣的微量尼泊金酯存在。與空白對(duì)照樣比較，20 份樣本中總尼泊金(包括甲、乙、丙、丁、異丁)酯的平均濃度為20.6±4.2ng/g，其中尼泊金甲酯為12.8±2.2ng/g，占樣本中尼泊金酯總量的62%。該文雖然僅是一個(gè)數(shù)據(jù)報(bào)道，并未建立尼泊金酯含量與乳腺腫瘤的因果關(guān)系模型，但正好契合了雌激素與乳腺癌相關(guān)，而尼泊金酯會(huì)發(fā)揮一些微弱的雌激素作用，以及尼泊金酯(特別是甲酯)已廣泛應(yīng)用于化妝品中的事實(shí)。

這些論文都主要發(fā)表于《應(yīng)用毒理學(xué)雜志》，在相當(dāng)一段時(shí)間引發(fā)了一輪腋下化妝品使用與乳腺癌發(fā)生高度關(guān)聯(lián)是否有科學(xué)依據(jù)的大討論。其他學(xué)者指出了論文在研究設(shè)計(jì)方面的一些重要缺陷，論文也受到了不少在技術(shù)準(zhǔn)確性方面的諸多質(zhì)疑。討論中Darbre 等也明確聲明建立腋下化妝品使用與乳腺癌發(fā)生的聯(lián)系不是他們的目的，同時(shí)承認(rèn)乳腺腫瘤組織中尼泊金酯濃度的研究既沒(méi)有確定尼泊金酯的侵入途徑也不能辨別其來(lái)源，有尼泊金酯的存在也不能就斷言必然會(huì)引起乳腺腫瘤，致癌性之說(shuō)不能成立。