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【背景及概述】[1][2][3]
沙利度胺化學名為N-( 26-氧-3-哌啶基) -鄰苯二甲酰亞胺，無臭，無味，具有脂溶性，為白色結晶粉末。分子量258，分子式C13H10N2O4，熔點271℃。在吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中易溶，在水、丙酮、乙醇中微溶，為谷氨酸衍生物［2］。用沙利度胺作為先導化合物，替換鄰苯二甲酰亞胺，合成了來那度胺、泊馬度胺等衍生物作為第二代免疫調(diào)節(jié)類藥物，增加了抗癌作用及免疫調(diào)節(jié)功能，同時減少了不良反應。
沙利度胺( thalidomide，THD) 又名反應停，1953年首次在德國上市，作為鎮(zhèn)靜藥用于治療妊娠嘔吐。和巴比妥酸鹽相比，沙利度胺的鎮(zhèn)靜作 用不伴隨麻醉作用，不象巴比妥酸鹽有一個先興奮，后鎮(zhèn)靜的過程，當時的臨床實驗表明沙利度胺對肝等器官的毒性很低，因而獲得了很高的評價。但隨后的幾年里，這種藥在歐洲和北美導致了十幾萬畸形兒的出生，從此這種藥在很多國家都被禁止使用。但是近幾年由于發(fā)現(xiàn)了這種藥在抗癌、免疫抑制、抗HIV病毒等方面的生理活性而倍受關注。重新成為研究的熱點。在有些國家被重新允許用于治療某些疾病。1998年，F(xiàn)DA批準了沙利度胺用于治療麻風病伴隨癥。THD經(jīng)歷了從嚴重致畸藥物蛻變成為治療多發(fā)性骨髓瘤等高效藥物的過程。對沙利度胺的研究一直在繼續(xù)，近年來臨床應用THD 治療多種疾病，尤其是用于治療腫瘤、胃腸道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚問題等疑難病癥，并取得較好療效。在我國，沙利度胺是治療麻風病伴隨癥的國家基本藥物。因此，對沙利度胺及其衍生物的合成和生物活性進行研究是有著非常重要的科研和實用價值的。
【適應癥】[4]
沙利度胺可用于中到重度麻風結節(jié)性紅斑皮膚病癥狀的急性期治療。合并中到重度神經(jīng)炎的患者不建議單獨應用沙利度胺治療麻風結節(jié)性紅斑。沙利度胺還可以作為維持治療以預防和控制麻風結節(jié)性紅斑皮膚癥狀的復發(fā)。
【規(guī)格】[4]
片劑/膠囊：25mg
【用法用量】[4]
口服：一次25到50毫克，一日100-200毫克。
【藥理作用及作用機制】 [1]
1. 免疫調(diào)節(jié)
NF-κB 是非常關鍵的轉(zhuǎn)錄因子。靜息狀態(tài)下，NF-κB 與其抑制物IκB 結合，以無活性的狀態(tài)存在于細胞漿中。許多信號可以激活IκB 激酶，使得IκB 發(fā)生磷酸化、泛素化，隨后被降解。此時，NF-κB 易位進入細胞核，調(diào)控許多靶基因的表達。NF-κB 通路的過度激活與免疫、炎癥、凋亡、腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。沙利度胺可以抑制IκB 激酶的活性，從而阻斷NF-κB 的活化，進而阻斷了下游促炎因子TNF-α 和IL-8 的產(chǎn)生。此外，它還通過增強促炎因子TNF-αmRNA 降解進而減少TNF-α 的分泌量，有助于治療許多炎癥性疾病。沙利度胺還可以抑制促進炎癥反應的酶和細胞因子，如環(huán)氧酶-2( COX-2) 、內(nèi)皮細胞上的誘導性細胞間黏附分子分子-1( ICAM-1) 、血管細胞粘附分子-1( VCAM-1) 、內(nèi)皮細胞上的E-選擇素( E-selectin) 、白介素-1β( IL-1β) 、IL-6 和轉(zhuǎn)化生長因子-β( TGF-β) 等，穩(wěn)定溶酶體，抑制中性粒細胞趨化性。沙利度胺可以激活T 細胞受體及其下游信號通路，增強T 細胞的增殖和細胞因子的產(chǎn)生，同時產(chǎn)生干擾素( IFN-γ) 發(fā)揮抗炎作用。沙利度胺對TNF-α 和IL-6 的選擇性抑制，使其在抗炎性反應的同時具有鎮(zhèn)痛作用。
此外，沙度利胺在體外可以減少L-選擇素的產(chǎn)生，有助于其在麻風結節(jié)性紅斑中發(fā)揮抗血管炎的療效。癌細胞可通過上調(diào)腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點受體，使T 細胞增殖減少或凋亡，細胞因子產(chǎn)生減少，抑制免疫，進而逃避免疫監(jiān)視實現(xiàn)無限增殖。根據(jù)沙利度胺的上述藥理學效果，它可以作為輔助劑添加到腫瘤疫苗中，也可以治療因免疫低下而引發(fā)的疾病，如腫瘤和HIV 等。Th1 輔助細胞激活后可分泌干擾素IFN-γ，促進巨噬細胞殺傷已被吞噬的病原體，發(fā)揮抗感染作用。健康人口服沙度利安后能刺激Th1 輔助細胞的反應，表現(xiàn)為在不改變IL-2 和IL-4 水平的情況下增加IFN-γ 的產(chǎn)生。將沙利度胺胞和硬皮病患者的外周血單核細共孵育，能劑量依賴性地增加IFN-γ 和IL-2 的含量。Th1 相關的循環(huán)細胞細胞因子水平升高后能增加自然殺傷細胞的數(shù)量和活力，導致多發(fā)性骨髓瘤細胞裂解增多，發(fā)揮抗腫瘤效果。
2. 阻礙血管新生
沙利度胺通過抑制IκB 激酶的活性來阻斷NF-κB 的活化，抑制血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 和成纖維細胞因子的分泌( bFGF) ，降低細胞遷移和黏附，從而發(fā)揮抗血管生成作用。同時，有研究表明，沙利度胺能減少整合素亞基合成，抑制環(huán)氧合酶-2( COX-2) ，降低腫瘤內(nèi)微血管的密度，從而抑制腫瘤增生。
【不良反應】[4]
沙利度胺對胎兒有嚴重的致畸性，常見的不良反應有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心、腹痛、面部浮腫，可能會引起多發(fā)性神經(jīng)炎、過敏反應等。
【禁忌】[4]
1.孕婦及哺乳期婦女禁用。
2.兒童禁用。
3.對沙利度胺有過敏反應的患者禁用。
4.沙利度胺可導致倦怠和嗜睡，從事危險工作者禁用，如駕駛員、機器操縱者等。
【藥物相互作用】[4]
?有報道沙利度胺能夠增加巴比妥類藥物、乙醇、氯丙嗪及利血平的鎮(zhèn)靜作用。
【合成】[5]
步驟1：沙利度胺粗品的制備
在反應釜中投入10kgN?鄰苯二甲酸谷氨酸酐，加熱至熔融，通入氨氣。反應完成后，將 反應液放入水中，同時攪拌。冷卻后過濾，濾餅用水洗滌，得到沙利度胺粗品10kg。
步驟2：高純度沙利度胺的制備
沙利度胺粗品100g(HPLC97.3％)，加入200g二甲基亞砜及1g活性炭，加熱至100℃ 溶解，趁熱抽濾，濾液降溫至0℃，抽濾，乙醇洗滌濾餅，80℃干燥，得到沙利度胺65g。
【主要參考資料】
[1] 林美珍, 祝美術, 張麗麗, 黃群峰, 姜玉才, & 黃愛文. (2017). 沙利度胺的藥理機制及臨床新應用.海峽藥學,29(10), 81-83.
[2] 孔雁; 董倩; 姜達. 沙利度胺治療實體瘤的研究新進展.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2010, 18.8: 1665-1669.
[3] 沙利度胺說明書
[4] 高連勛;袁修華;郭海泉;劉旭東.沙利度胺及其衍生物的制備方法. CN02146050.7，申請日2002-10-28
[5] 謝振華;錢德勝;洪建明.一種高純度沙利度胺的制備方法.CN201210444163.X，申請日2012-11-09