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阿維菌素類藥物是由鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的一組大環(huán)內(nèi)酯類藥物，能夠有效地防治農(nóng)業(yè)害蟲和多種害螨，特別是對(duì)常用農(nóng)藥具有抗藥性的害螨和害蟲具有優(yōu)良的防治效果。對(duì)作物相對(duì)安全，又不會(huì)殺傷天敵，有利于生態(tài)平衡。同時(shí)，阿維菌素類藥物對(duì)人和動(dòng)物的寄生線蟲和節(jié)肢動(dòng)物類寄生蟲具有強(qiáng)驅(qū)殺作用，且具有廣譜、高效和低毒等優(yōu)點(diǎn)，其在動(dòng)物以及人類寄生蟲的防治應(yīng)用方面非常廣泛。
塞拉菌素(也稱為西拉菌素)由基因重組的阿維鏈霉菌新菌株發(fā)酵而成，由美國(guó)輝瑞制藥開(kāi)發(fā)，通過(guò)對(duì)多拉菌素進(jìn)行化學(xué)合成結(jié)構(gòu)修飾而得到，1999年7月首次在英國(guó)上市，商品名為Revolution。其安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一種主要針對(duì)寵物貓狗的成年蚤、絲蟲及疥癬的體內(nèi)外殺蟲劑。
塞拉菌素的作用機(jī)理與其他阿維菌素類藥物相同，一方面能作為γ-氨基丁酸（GABA）的激動(dòng)劑引發(fā)突觸前GABA的釋放，進(jìn)而引起膜對(duì)Cl¯通透性的增加，另一方面藥物能使谷氨酸控制的氯離子通道開(kāi)放，使Cl¯通透性增加導(dǎo)致膜電位超極化，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，引起蟲體發(fā)生快速、致死性和非痙攣性的神經(jīng)肌肉麻痹而死亡。因吸蟲和絳蟲不具有GABA神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)和谷氨酸控制的Cl¯通道，所以該類藥物對(duì)其無(wú)驅(qū)殺作用。無(wú)脊椎動(dòng)物的藥物結(jié)合位點(diǎn)在外周組織，而哺乳動(dòng)物的藥物結(jié)合位點(diǎn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由于血腦屏障的作用該類藥物極少能進(jìn)入腦組織，因此該類藥物對(duì)絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物是安全的。科利犬對(duì)大部分阿維菌素類藥物都是敏感的，但有報(bào)道塞拉菌素對(duì)科利犬是安全的。
阿維菌素和米爾貝霉素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和活性受劑型、給藥途徑以及性別的影響，用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法測(cè)定了犬貓靜脈給藥(0.05，0.1，0.2mg·kg-1)、口服(24mg·kg-1)和局部皮膚給藥(24mg·kg-1)3種方式的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù),在局部給藥組犬貓分別在72±48h，15±12h達(dá)最大血藥濃度86.5±34.0ng·ml-1,5513±2173ng·ml-1；在口服組犬貓分別在8±5h，7±6h達(dá)最大血藥濃度7630±3140ng·ml-1，11929±5922ng·ml-1。結(jié)合AUC，生物利用度等參數(shù)綜合考慮，口服效果較局部給藥效果好。在局部皮膚給藥時(shí)犬血藥濃度達(dá)峰時(shí)間比貓的要長(zhǎng)，且最大血藥濃度較小，可能是由于犬貓皮膚對(duì)制劑的通透性不同，也可能與貓的舔食習(xí)慣有關(guān)。
300L氫化釜加入20kgDL，92kg丙酮，抽真空N2置換3次，停攪拌，加入威爾金森催化劑200g，N2置換3次，H2置換3次。開(kāi)攪拌，35-40℃，氫氣壓力0.3-0.4Mpa，反應(yīng)3-4小時(shí)，HPLC監(jiān)控，DL原料峰面積<1.0％，停止反應(yīng)，N2置換。外浴40-50℃水泵減壓濃縮蒸干得到粗品21kg，純度89.3％。
500L不銹鋼反應(yīng)釜加入21kgSL1和200kg異丙醇，攪拌下渾濁狀態(tài)，溫度為20.2℃.緩慢滴加異丙醇鹽酸溶液50kg(含鹽酸氣1.8kg)，約滴加20分鐘結(jié)束，氮?dú)馄普婵蘸蟮獨(dú)獗Ｗo(hù)下保溫22-24℃攪拌約0.5h，體系溶清攪拌2小時(shí)HPLC監(jiān)控，SL1<6％，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水層再用120kg二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉洗滌一次，再每次用5％食鹽水洗滌三次。有機(jī)相加20kg無(wú)水硫酸鈉干燥1h，抽濾固體用30kg二氯甲烷淋洗，濃縮干產(chǎn)品為20.5kg，純度83.5％。
N2保護(hù)，500L不銹鋼反應(yīng)釜加入250kg二氯甲烷、步驟2得到的20.5kgSL2粗品攪拌下加入40kg電解二氧化錳，二氧化錳用二氯甲烷潤(rùn)濕后加，氮?dú)獗Ｗo(hù)室溫(20-25℃)攪拌1.5-2.5小時(shí)，HPLC監(jiān)控，SL2<1.0％，停止反應(yīng)，墊硅藻土，抽濾，二氯甲烷淋洗濾餅，合并濾液，外浴45-50℃水泵濃縮干得到粗品21.5kg，純度84％。
N2保護(hù)，500L不銹鋼釜加入步驟3得到的SL321.5kg和200kg異丙醇，攪拌溶解。保溫10-15℃，真空抽入10.5kg鹽酸羥胺溶解于30kg蒸餾水的溶液，用時(shí)1-2小時(shí)，完畢氮?dú)馄普婵蘸蟮獨(dú)獗Ｗo(hù)，保溫25-30℃攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，HPLC監(jiān)控，SL3<1.0％，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液抽入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水層再用125kg二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用100kg5％碳酸氫鈉洗滌一次，再用100kg5％食鹽水洗滌一次。外浴45-50℃用水泵濃縮干粗品22kg，純度85％。
向步驟5得到的22kg粗品中加入55kg甲苯，升溫至45-50℃，溶解，自然冷卻降溫至室溫(25-30℃)，再降溫至0-5℃攪拌12-15小時(shí)，抽濾濕品45.8kg，取樣烘干定量23kg，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料13.8kg，純度96％。步驟1到步驟5的總收率為59.5％，終產(chǎn)品純度大于99.4％。對(duì)步驟5得到的塞拉菌素最終純品進(jìn)行分析：塞拉菌素純度為99.446％，總雜＜0.6％，所有單雜均＜0.2％。
[1] CN201710444846.8高純度塞拉菌素的制備方法
[2] 塞拉菌素的安全評(píng)價(jià)與生物等效性研究