103-90-2 / 對乙酰氨基酚的主要制備方法

背景及概述^[1]

對乙酰氨基酚(簡稱APAP)是一種解熱鎮(zhèn)痛類藥物，已成為全世界應用最廣泛的藥物之一，是國際市場上頭號解熱鎮(zhèn)痛藥，同時也是我國原料中產(chǎn)量最大的品種之一。近年來，其國內(nèi)外市場持續(xù)看好，產(chǎn)銷兩旺。除此之外，APAP還可用于制造偶氮染料、照相感光藥品等。對乙酰氨基酚的合成方法很多，一般由對氨基酚(簡稱PAP)與醋酸或酸酐經(jīng)酰化制得。對乙酰氨基酚的生產(chǎn)根據(jù)PAP和APAP的制備是否獨立進行而分為一步法和兩步法。兩步法是指PAP和APAP的制備分別獨立進行，但由于PAP在生產(chǎn)、運輸和貯存過程中較易氧化變色，因此對于外購PAP生產(chǎn)APAP的廠家在使用前必須進行精制后，才能用于合成符合藥典標準的APAP原藥，這導致工藝過程復雜、總收率降低，能耗大，生產(chǎn)成本高而且三廢量大，經(jīng)濟效益欠佳。而一步法合成APAP，即將PAP的合成及隨后的?；苽銩PAP兩步反應安排在同一個工藝過程中，則新生成的PAP隨即酰化為APAP，避免了運輸、貯存過程中的氧化問題，簡化了工藝過程。

產(chǎn)品

適應證^[2]

用于中重度發(fā)熱。緩解輕度至中度疼痛，如頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛等的對癥治療。為輕中度骨性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。

用法用量^[2]

口服常釋劑型：(1)成人常用量，一次0.3～0.5g，一天3～4次，一天不宜大于2g；退熱不大于3d，鎮(zhèn)痛不大于10d。(2)小兒常用量，按每次10～15mg/kg，q4h或q6h；退熱不大于3d，鎮(zhèn)痛不大于5d。

顆粒劑：口服。(1)成人常用量，一次0.5g，一天3～4次；退熱不大于3天，鎮(zhèn)痛不大于10d。(2)小兒常用量，按每次10～15mg/kg，一天3～4次；退熱不大于3d，鎮(zhèn)痛不大于5d。

不良反應^[2]

可引起惡心、嘔吐、出汗、腹痛及蒼白等，少數(shù)可發(fā)生過敏性皮炎，如皮疹、皮膚瘙癢等，以及中性粒細胞缺乏、血小板減少、高鐵血紅蛋白血癥、貧血及肝、腎功能損害和胃腸道出血等。

禁忌證^[2]

對本品過敏者禁用；哺乳期、嚴重肝腎功能不全者禁用。

注意事項^[2]

(1)妊娠期盡量避免使用，哺乳期若使用應暫停哺乳；3歲以下兒童、乙醇中毒、肝病或病毒性肝炎、肝腎功能不全者慎用。(2)劑量過大可引起肝功能損害，嚴重者可致昏迷甚至死亡。(3)不宜大量或長期服用，以免引起造血系統(tǒng)及肝腎損害。(4)不能同時服用其他含有解熱鎮(zhèn)痛藥的藥品(如某些復方抗感冒藥)。(5)長期大劑量用藥應定期進行肝腎功能和血象檢查。

藥物相互作用^[2]

(1)應用巴比妥類(如苯巴比妥)或解痙止痛藥(如顛茄)的患者，長期應用本品可致肝損害。(2)與抗凝血藥合用，可增強抗凝藥的作用。(3)與抗病毒藥齊多夫定合用時，可增加其毒性，應避免同時應用。(4)與氯霉素同服，可增強后者的毒性。

制劑與規(guī)格^[2]

對乙酰氨基酚片：0.5g×10(×12)片/盒(瓶)；0.1g×24片/盒(瓶)；0.3g×24片/盒(瓶)。

對乙酰氨基酚膠囊：0.3g×20粒/盒，0.5g×10粒/盒。

對乙酰氨基酚顆粒：0.1g×10(×12)袋/盒；0.16g×10袋/盒；0.3g×10(×12)袋/盒；0.5g×10(×12)袋/盒。

中毒診斷要點^[3]

1.本品引起不良反應較少，可有惡心，嘔吐，出汗，腹痛及蒼白等，偶見血小板減少，白細胞減少，溶血性貧血等，及過敏反應，偶見皮疹蕁麻疹，皮炎，支氣管痙攣等。

2.急性中毒表現(xiàn)：誤用過量可引起以肝臟損害為主的急性中毒表現(xiàn)。

(1)肝臟損害：表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、右上腹部觸痛、黃疸，血膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血酶原時間延長，嚴重者出現(xiàn)肝功能明顯異常，可發(fā)生肝昏迷、肝性腦病，有精神錯亂、激動、注意力不集中等精神癥狀。

(2)腎臟損害：可有蛋白尿、管型尿、血尿、少尿、無尿等。

3.實驗室檢查

(1)檢測血漿中對乙酰氨基酚濃度，有助于確定診斷及判斷預后。

(2)檢測肝功能(ALT、AST、膽紅素等)及凝血酶原時間等。

中毒處理原則^[3]

1.誤服本藥過量應立即進行催吐，并應用0.45%鹽水洗胃，然后給予硫酸鎂導瀉，以盡快排出毒物。

2.應用解毒劑：乙酰半胱氨酸140mg/kg，溶于5%葡萄糖液300ml中靜滴，以后每4小時用70mg/kg，至72小時為止。也可將乙酰半胱氨酸的20%溶液用水稀釋成5%溶液70～140mg/kg劑量，口服或由胃管注入，根據(jù)病情可減量或停用。一般在急性中毒后10～12小時內(nèi)應給予乙酰半胱氨酸，最遲不超過24小時。

3.早期、短程、足量應用糖皮質(zhì)激素，如氫化可的松、地塞米松等。

4.根據(jù)肝、腎損害嚴重程度，可采取血液透析(腎損害)、血液灌流(肝損害)及換血等方法，清除毒物，促使恢復肝、腎功能。

5.對癥及支持療法：如有出血傾向時，給予維生素K等；如出現(xiàn)過敏者給予氯苯那敏、息斯敏等抗過敏藥物。

制備^[1]

對乙酰氨基酚的合成工藝，包括如下步驟：

(1)以三氟化硼乙醚水溶液為介質(zhì)，將硝基苯與催化劑、表面活性劑放入帶有冷凝器、溫度計、進氣管的四口瓶中；

(2)加熱到溫度為40～100℃時，通入N2約10分鐘后，通H2反應3～8小時，使硝基苯轉(zhuǎn)化為對氨基酚；

(3)反應結(jié)束后，趁熱將反應液過濾，濾出催化劑，用熱甲苯萃取出未反應的硝基苯和苯胺；

(4)將萃取后的反應液加入到帶有冷凝器、溫度計、恒壓滴液漏斗的四口瓶中，為防止PAP在反應過程中被氧化，向反應液中加入一定量的亞硫酸氫鈉，再加入一定量的縛酸劑，向恒壓滴液漏斗內(nèi)加入一定量的乙酐，加熱至20～100℃時，連續(xù)滴加乙酐，反應2～10小時；

(5)反應結(jié)束后，將反應液減壓蒸餾進行濃縮，再冷卻結(jié)晶。

主要參考資料

[1] CN200410019103.9對乙酰氨基酚的合成工藝

[2] 國家基本藥物使用手冊

[3] 實用中毒急救數(shù)字手冊