125-71-3 / 右美沙芬

【背景及概述】^[1][2]

感冒，是由多種病毒引起的上呼吸道感染，俗稱“傷風(fēng)”，是四季均可發(fā)生的常見呼吸道疾病。具有廣泛的流行性和傳染性，若不及時(shí)控制，可以引起并發(fā)癥如病毒性肺炎、心肌炎等，嚴(yán)重危害人類健康。感冒臨床上又分為普通感冒與流行性感冒。支氣管炎是冬季中老年人的常見病，多因急性支氣管炎未及時(shí)治愈轉(zhuǎn)變而成。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國50歲以上中老年人發(fā)病率為15％～30％左右。臨床上常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，嚴(yán)重者可并發(fā)肺氣腫、肺心病等。感冒和支氣管炎的癥狀大多以咳嗽、咯痰為主要癥狀?？人允呛粑到y(tǒng)受到刺激時(shí)所產(chǎn)生的一種防御性反射活動(dòng)，痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜引起咳嗽，并加重感染。因此，必須使用鎮(zhèn)咳祛痰藥以緩解病情。

右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用，是一種強(qiáng)力中樞性鎮(zhèn)咳藥，其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度與可待因相等或略強(qiáng)。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長期服用或高劑量使用的鎮(zhèn)咳藥物。該藥已經(jīng)被多國藥典收載，也是我國在該領(lǐng)域需要重點(diǎn)發(fā)展的重要品種之一。

【規(guī)格】^[3]

片劑15毫克；

口服液：120毫升：180毫克；

糖漿：100ml含氫溴酸右美沙芬0.3克，愈創(chuàng)木酚甘油醚2.0克。

【用法用量】^[3]

片劑：口服。成人，一次1～2片，一日3～4次。

口服液：口服。12歲以上兒童及成人：一次10-20毫升（2-4瓶蓋），一日3-4次。瓶蓋可做量杯用，每蓋至刻線5毫升。

糖漿：口服。成人一次10 毫升，一日3次，24小時(shí)不超過4次。

【適應(yīng)癥】^[3]

右美沙芬用于干咳，包括上呼吸道感染（如感冒和咽炎）、支氣管炎等引起的咳嗽。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，可抑制延腦咳嗽中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳作用與可待 因相等或稍強(qiáng)。一般治療劑量不抑制呼吸，長期服用無成癮性和耐受性。

【不良反應(yīng)】^[3]

右美沙芬可見頭暈、頭痛、嗜睡、易激動(dòng)、噯氣、食欲缺乏、便秘、惡心、皮膚過敏等，但不影響療效。停藥后上述反應(yīng)可自行消失。過量可引起神志不清，支氣管痙攣，呼吸抑制。

【藥物相互作用】^{[ 3]}

1. 不得與單胺氧化酶抑制劑及抗抑郁藥并用。

2. 右美沙芬不宜與乙醇及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物并用，因可增強(qiáng)對(duì)中樞的抑制作用。

3. 如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1.用藥7天，癥狀未緩解，請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

2.哮喘患者、痰多的患者、肝腎功能不全患者慎用。

3.服藥期間不得駕駛機(jī)、車、船、從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器。

4.對(duì)本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。

5.本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。

6.請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方。

7.兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。

8.如正在使用其他藥品，使用本品前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

妊娠3個(gè)月內(nèi)婦女、有精神病史者及哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】^[3]

兒童用量請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師

【制備】^[2][3]

方法1：首先合成關(guān)鍵中間體 1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(III)，通過N-甲基化反應(yīng)和手性拆分 得到單一的光學(xué)異構(gòu)的中間體(IV)，該中間體(IV)經(jīng)過酸催化的成環(huán)反應(yīng)得到 中間體(+)-3-羥基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃(II)，中間體(II)再通過O-甲基化 反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物右美沙芬(I)。

方法2：用右美沙芬中間體(+)-3-羥基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃(II)和碳酸二甲酯 (DMC)在催化劑作用下，選擇性地進(jìn)行O-甲基化反應(yīng)而生成所述右美沙芬(I)：

方法3：用右美沙芬中間體 (+)?1?(4?甲氧基)芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(II)與芐基化試劑在堿性條件下進(jìn)行N?芐基化反應(yīng)，生成(+)?1?(4?甲氧基)芐基?N?芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(III)；所述(+)?1?(4?甲氧基) 芐基?N?芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(III)通過酸性環(huán)化反應(yīng)得到(+)?3?羥基?17?芐基?(9α，13α，14α)?嗎喃(IV)；所述(+)?3?羥基?17?芐基?(9α，13α，14α)?嗎喃(IV)通過與硫酸二甲酯或鹵 代甲烷反應(yīng)，同時(shí)進(jìn)行O?甲基化及N?甲基化反應(yīng)，生成(+)?3?羥基?17?芐基?17?甲基 ?(9α，13α，14α)?嗎喃季銨鹽(V)，所述(+)?3?羥基?17?芐基?17?甲基?(9α，13α，14α)?嗎喃季銨鹽(V)通 過催化氫化反應(yīng)脫除芐基，得到所述右美沙芬((+)?3?甲氧基?17?甲基?(9α，13α，14α)?嗎喃)：

【主要參考資料】

[1] 程雪翔.一種復(fù)方氫溴酸右美沙芬制劑的質(zhì)量控制方法. CN201010579843.3，申請(qǐng)日2010-12-01

[2] 許學(xué)農(nóng)；蘇健；冷秀云；張佳生；張愛青；舒亮.右美沙芬的制備方法. CN201210405684.4，申請(qǐng)日2012-10-23

[3] 許學(xué)農(nóng)；蘇??；王喆；冷秀云；李根發(fā)；薛佳.一種右美沙芬的制備方法. CN201310004262.0，申請(qǐng)日2013-01-07