933-48-2 / 順式-3,3,5-三甲基環(huán)己醛的應(yīng)用

背景及概述^[1]

環(huán)扁桃酯藥物適應(yīng)癥為用于缺血性腦血管疾病、腦動(dòng)脈硬化癥、腦外傷后遺癥、肢端動(dòng)脈痙攣癥、手足發(fā)紺、閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎、內(nèi)耳眩暈癥等。單次或連續(xù)給藥均可增加腦、心、腎及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管擴(kuò)張，對(duì)腦、腎、血管及冠狀動(dòng)脈有選擇性的持續(xù)擴(kuò)張作用，從而使血流量增加。本品尚能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。對(duì)呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血壓等幾乎無影響。口服吸收快而完全，10～15分鐘起效，1.5小時(shí)血濃度達(dá)峰值，可維持4～6小時(shí)。

順-3,3,5-三甲基環(huán)己醇(順式-3,3,5-三甲基環(huán)己醛)作為環(huán)扁桃酯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。由3,3,5-三甲基環(huán)己-2-烯-1-酮(異佛爾酮)經(jīng)堿性催化氫化反應(yīng)制成順式3,3,5-三甲基環(huán)己醇，但是該反應(yīng)中生產(chǎn)的順式醇中含有一定量的反式醇，故制備順式醇時(shí)，需要在氫化反應(yīng)后再進(jìn)行反式醇差向異構(gòu)化處理，以提高順式醇的組分含量。整個(gè)反應(yīng)過程復(fù)雜，雜質(zhì)含量較高，收率不到70％。因此，為提高反應(yīng)收率，有必要提出一種新的合成方法。

制備^[1]

一種環(huán)扁桃酯藥物中間體順-3,3,5-三甲基環(huán)己醇(順式-3,3,5-三甲基環(huán)己醛)的合成方法，按照以下步驟進(jìn)行：

A、在反應(yīng)容器中加入1,5,5-三甲基環(huán)己烯-3-酮(2)0.51mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液600ml,降低溶液溫度至0℃，控制攪拌速度在110rpm；

B、緩慢加入鋰粉末1.38mol,加入時(shí)間控制在120min,加完后繼續(xù)反應(yīng)90min,然后緩慢升溫至16℃，升溫過程控制在50min；

C、溶液減壓濃縮，濃縮液加入到230ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28％的溴化鉀溶液中，加入100ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38％的草酸溶液，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57％的二甲胺溶液提取7次，合并提取液，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48％的乙酸乙酯溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％的丁酮溶液洗滌，氯化鈣脫水劑脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集80-86℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88％的環(huán)己烷溶液中重結(jié)晶，得晶體順-3,3,5-三甲基環(huán)己醇(順式-3,3,5-三甲基環(huán)己醛)64.45g，收率89％。

主要參考資料

[1]CN201610292626.3一種環(huán)扁桃酯藥物中間體順-3,3,5-三甲基環(huán)己醇(順式-3,3,5-三甲基環(huán)己醛)的合成方法