87760-53-0 / 坦度螺酮的作用機制

概述【1-3】

坦度螺酮屬于氮雜螺酮(azapirone)類藥物?；瘜W(xué)名稱為3aα,4β,7β,7aα-6H-2-(4-(4-(2-嘧啶)-1-哌嗪)-丁苯)-4,7-亞甲基-1H-異氮茚基-1,3(2H)-二酮二氫檸檬酸鹽[ 3aα,4β,7β,7aα-hexahy-dro-2(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-4,7-methano-1H-isoindole-1,3(2H)-dione dihydrogencitrate]，商品名:喜得靜，坦度螺酮具有明確的抗焦慮作用,同時具有一定的抗抑郁作用,它的作用比BDZ類藥物更具有選擇性,減少BDZ類藥物常見的不良反應(yīng)。坦度螺酮(tandospirone)能選擇性激動邊緣系統(tǒng)的5-HT1A受體,基本無鎮(zhèn)靜、不誘導(dǎo)睡眠、無抗抽搐效應(yīng),無肌肉松弛效應(yīng),無依賴效應(yīng)。該藥臨床上主要用于廣泛性焦慮癥，如伴發(fā)焦慮的高血壓患者和伴發(fā)焦慮的腸易激綜合征患者以及慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦慮癥狀的治療。

作用機制【1】

坦度螺酮作用于5-HT受體,在腦內(nèi)與5-HT1A受體選擇性結(jié)合,主要作用部位集中在情感中樞的海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及投射5-HT能神經(jīng)的中縫核。藥物通過激動5-HT1A自身受體,調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-HT,抑制行動抑制系統(tǒng)的5-HT效應(yīng),發(fā)揮抗焦慮作用。BDZ藥物主要作用于BDZ受體,該受體除了分布于情感中樞,還分布在大腦皮層、小腦、脊髓及末梢器官等部位,所以BDZ類藥物同時具有肌肉松弛、鎮(zhèn)靜、催眠及影響精神運動功能的作用。與BDZ類藥物相比,坦度螺酮的結(jié)合部位分布相對集中,所以,可發(fā)揮選擇性更高的抗焦慮作用。

在大鼠的離體試驗中發(fā)現(xiàn),坦度螺酮與5-HT1A受體的親和力強,半數(shù)抑制常數(shù)(Ki)為25.0mol,而與其他受體的親和力弱,見表1;與D2受體結(jié)合的Ki>1μmol,α1受體結(jié)合的Ki>1μmol。大鼠的體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn),在Vogel型沖擊實驗中,坦度螺酮呈現(xiàn)強大的抗沖擊作用,而且它能抑制嗅球切除大鼠的攻擊行為及中縫核被破壞大鼠的攻擊行為,證實坦度螺酮具有明確的抗焦慮作用。未發(fā)現(xiàn)有肌肉松弛、抗痙攣及抑制自發(fā)運動作用。對多巴胺能神經(jīng)興奮有較強的抑制作用。另外,由于其對α1受體有部分激動作用及使大鼠大動脈收縮,使被毀腦、脊髓以及神經(jīng)節(jié)被阻斷的大鼠血壓升高。

表1為坦度螺酮對主要受體的親和力(Ki,nmol)

另外,坦度螺酮具有抗抑郁作用。抗抑郁作用機制在于長期應(yīng)用坦度螺酮后,使5-HT1A受體產(chǎn)生顯著的向下調(diào)節(jié)所致,而且,在動物實驗中,證實坦度螺酮能抑制中縫核被破壞大鼠的攻擊行為等,均提示該藥具有抗抑郁作用。

藥物動力學(xué)【1】

本品口服吸收良好,健康成年人單次口服坦度螺酮20 mg時,達峰時間為0.8 h,達峰濃度為3.2μg·mL- 1,消除T12為1.2 h。較長時間連續(xù)服用后,藥物在體內(nèi)無蓄積。藥物在體內(nèi)代謝完全,70%從尿液中排泄,21%從糞便中排泄。在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為丁烯鏈的開裂和降冰片烷環(huán)及嘧啶環(huán)的氫氧化物。

臨床應(yīng)用【3】

1.精神科相關(guān)疾病的治療

廣泛性焦慮癥又稱廣泛性焦慮障礙(generalizedanxietydisorder，GAD)，是以持續(xù)的缺乏明確對象和具體內(nèi)容的顯著緊張不安，并伴有自主神經(jīng)功能興奮、運動性緊張和過分警覺為特征的一種慢性焦慮障礙。目前廣泛性焦慮癥的主要治療方法有藥物治療、心理治療和其他治療方法，其治療目標為快速緩解病人的擔(dān)心、焦慮、緊張和自主神經(jīng)癥狀，進而恢復(fù)其社會功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。坦度螺酮和文拉法辛在治療廣泛性焦慮癥時均有明顯療效，尤其是長期療效較苯二氮艸卓類藥物勞拉西泮好，不良反應(yīng)輕，無明顯依賴性，具有較好的服藥依從性，可作為治療廣泛性焦慮的首選藥物。坦度螺酮治療廣泛性焦慮障礙有明顯療效，能較好地緩解患者的焦慮癥狀，并能改善患者的生活質(zhì)量。

（2）改善伴發(fā)焦慮的精神分裂癥患者的認知功能

坦度螺酮可選擇性作用于海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)和中縫核的5－HT1A受體而發(fā)揮抗焦慮作用。新近研究也表明:坦度螺酮也能改善精神分裂癥患者的認知功能。坦度螺酮是三代氮雜螺酮類抗焦慮藥，安全性較好，尤其對精神分裂癥后的焦慮有較好的臨床療效，并且對于各種疾病引起的焦慮都有較好的療效。坦度螺酮如聯(lián)用抗精神病藥物，能使抗精神病藥物的用藥劑量比單一用藥時下降，同時可減少不良反應(yīng)，提高患者用藥的依從性，從而提高治療效果，預(yù)防痊愈后復(fù)發(fā)?？咕癫∷幬锫?lián)用枸櫞酸坦度螺酮能有效改善焦慮癥狀，起效快，改善患者依從性，不良反應(yīng)少。

（3）治療焦慮伴抑郁

坦度螺酮激動縫際核群5－羥色胺神經(jīng)細胞體上的5－HT1A受體，并激動其他突觸后膜神經(jīng)元上的5－HT1A受體，通過激動G蛋白而打開內(nèi)流K+通道，K+內(nèi)流，抑制神經(jīng)元活性;當反復(fù)使用時，能向下調(diào)節(jié)5－HT2A受體(即5－HT2A受體數(shù)量下降)，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。此外，坦度螺酮還激活去甲腎上腺素神經(jīng)元，通過激動B受體而抗抑郁。坦度螺酮聯(lián)合抗抑郁劑較單用抗抑郁劑對抑郁癥患者伴隨的焦慮癥狀療效更顯著，起效更快，這與國內(nèi)研究結(jié)果相一致。在抑郁癥的治療中，其抗焦慮的作用可能表現(xiàn)在以下兩方面:一是大多抑郁癥患者同時伴有焦慮情緒，坦度螺酮可以較快緩解患者的焦慮情緒，提高患者對治療的依從性;二是SSＲIs類藥物在應(yīng)用初期，患者會出現(xiàn)坐立不安、煩躁等焦慮反應(yīng)，這種反應(yīng)會隨著藥物的繼續(xù)應(yīng)用在2周左右逐漸得到緩解，在治療初期聯(lián)合應(yīng)用坦度螺酮可以起到預(yù)防焦慮癥狀發(fā)作或快速緩解的作用。

坦度螺酮同時具有一定的抗抑郁作用，選擇性高，療效確切，無嗜睡、依賴性、口渴及便秘等抗膽堿能不良反應(yīng)，與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用能增加療效，減少不良反應(yīng)。

2.內(nèi)科相關(guān)疾病的治療

（1）伴發(fā)焦慮的高血壓患者

對于原發(fā)性高血壓并發(fā)焦慮狀態(tài)患者加用枸櫞酸坦度螺酮可以提高降壓療效，并可提高患者的生活質(zhì)量。右佐匹克隆不僅能輕度降低血壓，也能改善焦慮癥狀。應(yīng)用枸櫞酸坦度螺酮也會使血壓下降，將二者聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果顯示，不論在控制血壓和HAMA評分臨床效果均明顯好于單一用藥，值得臨床借鑒。

（2）伴發(fā)焦慮的腸易激綜合征

坦度螺酮可通過高度選擇性激動突觸后膜的5－HT1A受體，抑制亢進的5－羥色胺能神經(jīng)活動，從而發(fā)揮抗焦慮作用，以及通過下調(diào)突觸前5－HTlA自身受體密度而起到抗抑郁作用，進而在治療IBS中與基礎(chǔ)治療起到協(xié)同效應(yīng)。

（3）伴發(fā)焦慮的功能性消化不良(FD)

在常規(guī)促胃腸動力劑、抑酸藥的基礎(chǔ)上，加用枸櫞酸坦度螺酮可明顯抑制胃酸，增加胃腸動力，促進胃排空，改善FD患者抑郁、焦慮、緊張、失眠等癥狀，保護胃黏膜，緩解腹痛、腹脹、噯氣、嘔吐、反酸、惡心、早飽等癥狀。

（4）治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦慮癥狀

坦度螺酮膠囊可以作為一種安全有效和耐受性良好的抗焦慮藥物。

安全性【1】

坦度螺酮引起的不良反應(yīng)較少,程度較輕。嗜睡的發(fā)生率較地西泮低。觀察93例服用坦度螺酮的病人,總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.1%,其中嗜睡4例,頭暈和(或)目眩3例,惡心和(或)嘔吐2例,心動過速2例,疲勞不適、心慌、呼吸困難、出汗、口干、頭疼、虛弱、感覺不適、肢體麻木、食欲不振、眩暈各1例,等。地西泮組嗜睡15例,頭暈和(或)目眩3例,疲勞不適1例,便秘2例。應(yīng)用坦度螺酮較高劑量時,安全性好,長期應(yīng)用后,體內(nèi)無蓄積。

不良反應(yīng)【2】

1.5-HT1A受體激動效應(yīng)

（1）損害言語記憶

激動雙側(cè)海馬突觸后膜的5-HT1A受體→激動G蛋白→打開內(nèi)流K +通道→K +內(nèi)流→神經(jīng)元抑制,損害清晰言語記憶。

（2）致失眠

坦度螺酮在杏仁核基底核群能激活γ-氨基丁酸(GABA)神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT1A受體,抑制GABA釋放,可引起失眠(0.1%～1%)和噩夢(<1%)。

（3）降血壓

坦度螺酮激動5-HT受體,有中樞性降血壓作用,降血壓時擴血管,擴血管可使血漿成分滲入組織間隙,引起浮腫,浮腫壓迫神經(jīng)末梢,可致四肢發(fā)麻。

（4）高催乳素血癥

坦度螺酮激動5-HT1A受體,從而刺激催乳素分泌。已有坦度螺酮引起男子女性型乳房的報告。

2.抑制單胺氧化酶

坦度螺酮抑制單胺氧化酶,導(dǎo)致單胺代謝受阻,引起單胺(包括5-HT、NE和DA)的突觸水平升高,單胺水平升高可引起一系列不良反應(yīng)。

（1）擬5-HT能效應(yīng)

當突觸5-HT能增加時,可引起錐體外系反應(yīng)、惡心、厭食和腹瀉。

（2）擬NE能效應(yīng)

當突觸NE水平增加時,類似交感神經(jīng)興奮,在神經(jīng)系統(tǒng)可引起失眠、噩夢、頭痛(0.1%～1%)、眩暈(0.1%～1%)、頭昏和震顫(<1%);在消化系統(tǒng)可引起口干、惡心(0.9%)、厭食(0.7%)、胃脹、腹脹和便秘,在心血管系統(tǒng)可引起心悸、心動過速(0.1%～1%)和多汗(發(fā)汗或盜汗);并因代謝增加而引起胸紅和灼熱感。

3.弱抗DA能效應(yīng)

坦度螺酮有弱抗DA能效應(yīng),服后可出現(xiàn)類帕金森氏病樣癥狀,如果肋間肌肌張力增加,可解釋胸悶癥狀(0.1%～1%)。坦度螺酮聯(lián)合氟哌啶醇可能加強錐體外系反應(yīng)。

4.其他

（1）降溫

（2）肝、腎功能障礙

①肝功能:服坦度螺酮可能升高天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(0.1%～1%),升高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(<1%)、引起黃疸等,故應(yīng)定期檢查肝功能;

②腎功能:服坦度螺酮可能升高尿N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶(>1%)、升高血尿素氮(<1%)。

（3）過敏癥狀 服坦度螺酮可引起①皮疹、尋麻疹(0.1%～1%)、瘙癢(<1%);②嗜酸性細胞增加(<1%)。

（4）妊娠和哺乳 人類服坦度螺酮的妊娠安全性尚不清楚,哺乳婦女原則上不用坦度螺酮,必用時則不哺乳。

劑量和方法【1】

坦度螺酮一般的治療劑量為30～60mg·d-1,分3次飯后口服。根據(jù)病人的年齡和疾病的嚴重程度適當增減劑量。最大劑量可用至120mg·d-1,也未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

藥動學(xué)和藥物相互作用【2】

1.體內(nèi)過程

健康成人單次服坦度螺酮20mg,迅速吸收,不受進食影響,0.8～1.4小時達峰濃度,半衰期1.2～1.4小時,半衰期短的好處是無積蓄作用,壞處是要頻繁服用,該藥經(jīng)肝臟代謝,70%的經(jīng)尿排泄,21%的由糞排泄。

濃效關(guān)系。用條件性害怕應(yīng)激刺激大鼠,然后服坦度螺酮,發(fā)現(xiàn)其抗焦慮效應(yīng)與服藥后0.5小時的腦藥濃度呈顯著正相關(guān),而血藥濃度又與腦藥濃度呈顯著正相關(guān),提示坦度螺酮的抗焦慮效價依賴于血藥濃度和腦藥濃度。

2.伊曲康唑(itraconazole,抗真菌藥)

坦度螺酮和不典型抗精神病藥哌羅匹隆(perospirone)主要通過3A4代謝,在所有CYP中,CYP3A4代謝活性最強,伊曲康唑特異性抑制CYP3A 4。 9例健康男性服伊曲康唑200mg/d和坦度螺酮10mg/d5天,再服哌羅匹隆8mg達10小時,發(fā)現(xiàn)伊曲康唑顯著抑制哌羅匹隆代謝,但不抑制坦度螺酮代謝。

3.鈣拮抗劑

坦度螺酮有5-HT受體引起的中樞性降壓作用,故能強化鈣拮抗劑(包括尼卡地平、氨氯地平和硝苯吡啶)引起的降壓作用。

4.西柚汁和西咪替丁

兩者均為CYP3A 4抑制劑,理論上能阻斷坦度螺酮代謝,增加坦度螺酮血藥濃度及其不良反應(yīng)。

主要參考資料

[1]翁史旻,李華芳,顧牛范.抗焦慮新藥坦度螺酮[J].中國新藥與臨床雜志,2000(05):353-355.

[2]喻東山.坦度螺酮的精神科應(yīng)用[J].四川精神衛(wèi)生,2009,22(01):67-69.
[3]劉會民.坦度螺酮的臨床應(yīng)用進展[J].天津藥學(xué),2014,26(04):39-42.