60940-34-3 / 依布硒的作用

背景及概述^[1][2]

依布硒(1,ebselen),化學(xué)名2-苯基-1,2苯并異硒唑-3(2H)-酮,是80年代初由日本第一制藥公司和德國Nattermann公司開發(fā)的一種新型抗炎藥物[1]。該化合物在體外具有硒酶GSH-Px樣活性,由于它能選擇性抑制5-脂氧合酶,使LTB4減少,因而在體外多種炎癥模型中表現(xiàn)出極好的抗炎活性[2],且沒有非甾體抗炎藥的胃腸道刺激作用,尤其是該藥毒性極低(LD50>6810mg/kg,po,小鼠),現(xiàn)已進(jìn)入三期臨床。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

依布硒是一種小分子抗氧化劑,易于參加各種氧化還原反應(yīng),能清除機(jī)體內(nèi)過多的過氧化物,阻斷產(chǎn)生自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),因此可治療多種疾病,維持機(jī)體的正常生理功能。長期以來,人們普遍認(rèn)為依布硒在體內(nèi)主要通過模擬谷胱甘肽過氧化物酶的反應(yīng)機(jī)制發(fā)揮作用。然而,近來的研究表明依布硒在體內(nèi)更趨向于通過硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白反應(yīng)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。

藥理作用^[2]

1.抗炎與免疫調(diào)節(jié)

體內(nèi)的過氧化物等物質(zhì)不能及時(shí)被有效清除時(shí),便會產(chǎn)生多種炎癥,引起免疫功能紊亂。低毒性的依布硒在體內(nèi)可有效清除H2O2和脂質(zhì)過氧化物等物質(zhì),抑制白三烯B4(leukotrieneB4)與煙酸的合成,從而阻斷O2等過氧化物質(zhì)大量生成。依布硒還可抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放,阻止多核粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮,并抑制淋巴細(xì)胞有絲分裂,維持體內(nèi)正常的免疫功能。

2.抑制病理?xiàng)l件下的細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞死亡的特殊形式,近年來在生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域受到廣泛的重視。劑量低至0.05Gy的放射性輻射,或給予細(xì)胞毒性物質(zhì)(如烷化劑),可以引起淋巴細(xì)胞凋亡。研究表明,放射性輻射誘發(fā)的淋巴細(xì)胞生物膜的脂質(zhì)過氧化可能是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要原因,依布硒可有效阻止細(xì)胞的輻射損傷而抑制其凋亡。因此,在細(xì)胞放射損傷前、損傷過程中和損傷后給予依布硒可達(dá)到防治的作用。用細(xì)胞存活率、低二倍體DNA形式和磷脂酰絲氨酸外顯法檢測證實(shí),依布硒(50mmol·L-1)抑制氮芥誘導(dǎo)的小鼠淋巴細(xì)胞凋亡呈劑量依賴性關(guān)系,但對于細(xì)胞的自發(fā)凋亡沒有抑制作用,這顯示了依布硒對不同方式引起的細(xì)胞凋亡的抑制作用具有選擇性,即抑制病理?xiàng)l件下的細(xì)胞凋亡。

3.維持心血管的正常功能

維持肝臟正常生理狀態(tài)氧化及抗氧化的平衡對于維持需氧有機(jī)體的正常生理狀態(tài)是至關(guān)重要的。氧化應(yīng)激可以誘發(fā)乙醇性肝損傷組織中的一系列惡性循環(huán)效應(yīng),依布硒可以抑制其產(chǎn)生,消除炎癥及氧化應(yīng)激作用,減弱乙醇對細(xì)胞的破壞作用。從作用機(jī)制上看,依布硒降低由乙醇激活的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性是保護(hù)肝臟作用的關(guān)鍵步驟。依布硒還可維持肝臟血清中多種酶的正常水平,保證肝臟正常的藥物代謝功能。

抵御胃粘膜損傷依布硒可以抵御多種體內(nèi)、外環(huán)境因素誘導(dǎo)的胃粘膜損傷,包括阿司匹林、二氯芬酸、鹽酸、乙醇和化合物48/80的作用,及溺水應(yīng)激性和局部缺血再灌注性損傷等,其機(jī)制可能與依布硒抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。治療肺部疾病在無癥狀的哮喘病人氣道中,炎癥在發(fā)病中被認(rèn)為起重要作。給予超過10mg·kg-1的依布硒可以有效抑制遲發(fā)性氣道反應(yīng),但任何劑量的依布硒對激發(fā)性氣道反應(yīng)均無作用。依布硒可有效治療以中性粒細(xì)胞炎癥為主要特征及以腫瘤壞死因子和白介素1β為主要代謝產(chǎn)物的肺部疾病。

制備^[2]

依布硒的合成方法主要有以下三種:

1. 以N-苯基苯甲酰胺為起始原料,通過n-BuLi使其鄰位鋰化生成C-Li鍵,然后讓Se原子插入C-Li鍵形成雙陰離子化合物,最后通過適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸]環(huán)得到依布硒。以Br2或I2為氧化劑時(shí)閉環(huán)收率低于20%,采用FeCl3時(shí)閉環(huán)收率提高到42%,使用CuBr2時(shí)收率進(jìn)一步提高到63%。
2. 以2,2′-二硒化雙苯甲酸為起始原料,經(jīng)多步反應(yīng)得到取代2-甲硒基苯甲酰胺,經(jīng)PCl5閉環(huán)、水解得到依布硒。
3. Lesser和Kamigata等以2,2′-二硒化雙苯甲酸為起始原料,通過SOCl2使二硒鍵裂解,形成中間體3,然后與苯胺反應(yīng)閉環(huán)得到依布硒。

主要參考資料

[1]孫青(龍/天), 劉超美, 吳秋業(yè), 張大志, & 沈曉蘭. (2003). 依布硒林的合成. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 24(4), 459-460.

[2] 談冶雄, 李萬亥, 姚真真, 姜遠(yuǎn)英, 萬興旺, & 黃矛. (1999). 依布硒啉對四氯化碳及內(nèi)毒素+d-氨基半乳糖致肝損傷的保護(hù)作用. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 34(2), 99-102.

[3] 韓秀麗, 李紅萍, 馬曉建, & 陳俊英. (2004). 依布硒的合成. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 35(7), 391-392.