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37517-30-9 / 醋丁洛爾的制備

背景及概述[1][2]

醋丁洛爾(Ac)是一種β腎上腺受體阻滯劑,用來(lái)治療高血壓、心律不齊或心絞痛。該藥于1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,和許多其它β受體阻滯劑藥物一樣,目前,該藥仍以混旋的方式給藥。但很多文獻(xiàn)報(bào)道,醋丁洛爾的β受體阻滯活性主要來(lái)自于其S-構(gòu)型的對(duì)映體和它的代謝物S-型的二醋洛爾(Dc)。眾所周知,以單一對(duì)映體藥物方式給藥是目前世界藥物發(fā)展的趨勢(shì),而且,同一藥物的不同對(duì)映體之間在藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面都存在很大的差異。因此,利用不對(duì)稱合成的方法合成光學(xué)純的醋丁洛爾,并分別研究其不同對(duì)映體的藥物活性,具有重要的意義。

藥理作用[3]

本品可選擇性地阻斷β1受體,即具有心臟選擇作用,也具有一定的內(nèi)在交感活性和膜穩(wěn)定性。作用與普萘洛爾相似,但強(qiáng)度僅為其1/2。

藥代動(dòng)力學(xué)[3]

口服本品可自胃腸吸收70%,其經(jīng)肝的首過(guò)效應(yīng)較大(30%),故生物利用度約40%;口服后2小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值;當(dāng)劑量為200~400mg/d時(shí),其血藥濃度與劑量成正比。與紅細(xì)胞結(jié)合率為50%,但與血漿蛋白結(jié)合率低。不易通過(guò)血腦屏障;它可通過(guò)胎盤,也可出現(xiàn)于乳汁中。約70%在肝內(nèi)被代謝成仍具藥理活性的二醋洛爾(Diacetolol),原形藥及代謝物均有肝腸循環(huán),并均由腎排出。本品的半衰期為3~4小時(shí),其代謝物的半衰期為8~13小時(shí)。在老年人,其半衰期延長(zhǎng);腎功能低下者,半衰期可延長(zhǎng)至32小時(shí)。

用法用量[3]

本品可用于高血壓、心絞痛及心律失常等。口服:① 治療高血壓,開始400mg/d,于早餐時(shí)一次服下或分2次服用,需要時(shí)可2周后增加劑量至400mg,bid。② 治療心絞痛,400mg/d,于早餐時(shí)一次服下或分2次服用,根據(jù)情況增量至每次300mg,tid。緩慢靜:每次12.5~25.0mg,24小時(shí)內(nèi)總量不得超過(guò)95~100mg。

不良反應(yīng)[3]

不良反應(yīng)較少且輕微,可有胃腸道不適、眩暈、乏力、心動(dòng)過(guò)緩等,少數(shù)病人服藥過(guò)程中可有谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶異常。

注意事項(xiàng)[3]

1. 腎功能不佳者應(yīng)酌情減量。

2. 如欲停藥,應(yīng)逐漸減量至停藥。

3. Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩者禁用。

4. 哮喘者及肝功能不全者慎用。

藥物相互作用[3]

1. 與利血平等藥物合用可發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩及低血壓。

2. 與非類固醇類抗炎藥合用,可降低本品的降壓作用。

制備[3]

醋丁洛爾的合成分為以下幾步:

(1)N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺的合成:在250ml反應(yīng)容器中,將5.0g對(duì)氨基苯甲醚溶于30ml甲苯中,加入15ml正丁酸,加熱至140℃,回流反應(yīng)6小時(shí)后,停止反應(yīng)。趁熱將過(guò)量的溶劑和正丁酸蒸出,冷卻至室溫,用石油醚洗滌所得固體,在乙酸乙酯和石油醚的體積比為1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑中重結(jié)晶,得到6.28g白色晶體,經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測(cè)定為N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺,產(chǎn)率:80%。

(2)5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮的合成:在250ml反應(yīng)容器中,將5.0gN-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺溶于50ml二氯甲烷中,加入10g三氯化鋁,再向反應(yīng)體系中慢慢滴加3.7ml乙酰氯。室溫反應(yīng)24小時(shí),停止反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加碎冰和濃鹽酸,所得固體全部溶解后,分液,用二氯甲烷萃取水相(15ml×3),合并有機(jī)相,用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌至中性,無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。粗產(chǎn)品在甲苯和乙酸乙酯的體積比為1∶1的甲苯和乙酸乙酯混合溶劑中重結(jié)晶,得到4.30g白色固體,經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測(cè)定為5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮,產(chǎn)率75%。

(3)R-5-丁酰胺基-2-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮的合成:在100ml反應(yīng)器,將0.3g氫氧化鈉溶于10ml水中,加入1.0g5-丁酰胺基-2-羥基苯乙酮和0.007g芐基三甲基氯化銨,待固體全部溶解,滴加S-環(huán)氧氯丙烷(美國(guó)Sigma-Aldrich公司,分析純)1.0ml。溫度控制在20-30℃,9小時(shí)后,補(bǔ)加氫氧化鈉0.15g,S-環(huán)氧氯丙烷0.5ml。18小時(shí)后,繼續(xù)補(bǔ)加氫氧化鈉0.15g,S-環(huán)氧氯丙烷0.5ml。共反應(yīng)30小時(shí),得到白色懸濁溶液。抽濾,用蒸餾水洗滌產(chǎn)物,真空干燥得到0.93g白色固體,經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測(cè)定為R-5-丁酰胺基-2-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮,收率為74%。

(4)R-醋丁洛爾的合成:在50ml反應(yīng)器中,將步驟(3)中得到的0.93gR-5-丁酰胺基-2-(2,3-環(huán)氧丙氧基)-苯乙酮溶于5ml異丙胺中,加入1ml水,10-30℃反應(yīng)8小時(shí),蒸餾除去過(guò)量的異丙胺,加入10ml蒸餾水,滴加37wt%的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1-2,過(guò)濾,濾液用2wt%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10-12,得到0.81g白色固體,經(jīng)核磁共振儀(瑞士Bruker公司400MHz核磁儀)測(cè)定為R-醋丁洛爾,產(chǎn)率為72%,光學(xué)純度經(jīng)HPLC(日本日立公司)分析,e.e.值為92.2%。醋丁洛爾的制備

主要參考資料

[1] CN201010172452.XR-或S-醋丁洛爾的不對(duì)稱合成方法

[2] 醋丁洛爾的合成新工藝研究

[3] 臨床用藥速查手冊(cè)