122111-01-7 / 2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽的合成方法

背景及概述^[1]

2-脫氧-2,2-二氟戊呋喃糖-1-酮 3,5-二安息香酸鹽是鹽酸吉西他濱合成中間體。鹽酸吉西他濱是一種人工合成的新型二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥，該品首先由美國EliLilly公司開發(fā)研制，商品名“健擇"。

制備^[1]

Step1,T1的合成：

向反應(yīng)釜中加入D-異抗壞血酸250kg、丙酮600kg、2，2-二甲氧基丙烷 300kg、對(duì)甲苯磺酸5kg，控制在10～30℃之間，反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束反應(yīng)，向釜中加入6kg三乙胺，并控制溫度在50℃以下，減壓將反應(yīng)溶劑蒸干，進(jìn)入下一步操作；

Step2,T2的合成：

開啟攪拌，加預(yù)先配置好的25％碳酸鈉水溶液1000kg及消泡劑3kg，控制在20～30℃之間，滴加550kg18％～25％雙氧水，滴加完畢后，緩慢升溫至 40℃，保溫反應(yīng)5小時(shí)后，向反應(yīng)釜中加過氧化氫酶3kg將雙氧水除盡，進(jìn)入下一步操作；

Step3,T3的合成：

將350kg三水乙酸鈉加入反應(yīng)釜中，滴加冰醋酸80kg后，滴加10～15％次氯酸鈉水溶液1200kg，控制溫度在25～45℃。滴加完畢后反應(yīng)1小時(shí)后，用硫代硫酸鈉將次氯酸鈉除盡，減壓下40℃以內(nèi)將水蒸干，再用1000kg二氯甲烷攪洗固體兩次，離心，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥1小時(shí)。過濾，有機(jī)相40℃以下將溶劑蒸干，得無色油狀液體為T3粗品，再減壓蒸餾得無色產(chǎn)品T3約150kg。

Step4,T4的合成：

向干燥反應(yīng)釜中加240kg四氫呋喃、240kg二氟溴代乙酸乙酯、 120kgT3攪拌10分鐘抽入高位槽：向另一反應(yīng)釜中加入600kg四氫呋喃，5kg三甲基氯硅烷，100kg鋅粉，氮?dú)獗Ｗo(hù)。升溫至60～65℃回流，控制在60～70℃之間，緩慢滴加T3的混合溶液，滴加完畢后，控制在60～70℃之間反應(yīng)2小時(shí)，降溫至10℃以下，加入1200kg乙酸乙酯。滴加5％鹽酸控制ph＝3～4，溫度控制在15℃以下，靜止分層，有機(jī)相依次用碳酸氫鈉，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，溫度控制在80℃下減壓蒸餾，將溶劑蒸干，得產(chǎn)品170kgT4。

Step5,T5的合成：

向反應(yīng)釜中加入150kgT4，1000kg水，50kg鹽酸，攪拌升溫至70～80℃，反應(yīng)4小時(shí)后，水相溫度控制在80～90℃下減壓蒸干，加入500kg乙腈常壓蒸餾帶水直到關(guān)環(huán)完全，減壓下將乙腈濃縮干，得到產(chǎn)品T5,乙腈由回收塔精餾分水后可回收重復(fù)套用。

Step6,T6的合成：

向反應(yīng)釜中加入1000kg乙酸乙酯溶解T5，160kg吡啶， 25kgDMAP，升溫至30～50℃，緩慢滴加200kg苯甲酰氯，滴加完畢后，控制55～65℃之間，反應(yīng)8小時(shí)后；反應(yīng)結(jié)束。緩慢降溫至0～5℃；加入30kg無水硫酸鈉和20kg活性炭，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫度0～5℃。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，溫度控制在80℃下減壓蒸餾回收乙酸乙酯，至無餾分；降溫加入900kg二氯甲烷及200kg石油醚，30～40℃攪拌30 溶解，降溫至0～5℃攪拌結(jié)晶2小時(shí)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下離心甩濾，冷石油醚淋洗，烘干得100kg產(chǎn)品T6。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN202010981692.8 一種吉西他濱中間體的高選擇性的合成方法