57-88-5 / 膽固醇的合成和應(yīng)用

應(yīng)用^【1】

1．脂質(zhì)體膜材脂質(zhì)體的主要組成成分是磷脂和膽固醇。膽固醇屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)中具有疏水與親水兩種基團(tuán)，其疏水性較親水性強(qiáng)。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時(shí)，必須用有機(jī)溶劑先將其配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上形成均勻的薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。膽固醇可調(diào)節(jié)磷脂雙分子層膜的流動(dòng)性，使膜通透性降低，減少藥物滲漏，同時(shí)可使脂膜維持一定柔韌性，增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抗擊外部條件變化的能力，并對(duì)磷脂的氧化有一定保護(hù)作用。制備普通載藥脂質(zhì)體，膽同醇是必需的添加物。

在一定范圍內(nèi)，脂質(zhì)體的粒徑、氧化穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性與膽固醇添加量成正相關(guān)，超出范圍時(shí)，超過(guò)膜負(fù)荷，會(huì)造成部分脂質(zhì)體破裂。另外，膽固醇的添加會(huì)對(duì)膜相變溫度有一定影響，臨界值以內(nèi)使相變溫度降低．臨界值以上，使相變溫度升高。

2．乳化劑膽固醇作為乳化劑可用于化妝品和局部用藥制劑中，常用濃度為0．3％～5．0％(W／W)．用以增加軟膏的吸水能力。膽固醇還具有潤(rùn)膚功能。

3．其他應(yīng)用 膽固醇可作軟膏基質(zhì)。

膽固醇的合成^【2】

除成年動(dòng)物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成膽固醇，每天合成量為1g左右。肝是主要合成器官，占自身合成膽固醇的70％～80％，其次是小腸，合成10％。

1. 膽固醇合成的原料和部位

膽固醇合成酶系存在于胞質(zhì)及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。¹⁴C及¹³C標(biāo)記乙酸甲基碳及羧基碳，與肝切片孵育證明，乙酸分子中的2個(gè)碳原子均參與構(gòu)成膽固醇，是合成膽固醇惟一碳源，乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在線粒體的分解產(chǎn)物，不能通過(guò)線粒體內(nèi)膜，需在線粒體內(nèi)與草酰乙酸縮合生成檸檬酸，通過(guò)線粒體內(nèi)膜載體進(jìn)入胞質(zhì)，裂解成乙酰輔酶A，作為膽固醇合成原料。每轉(zhuǎn)運(yùn)1分子乙酰輔酶A，由檸檬酸裂解成乙酰輔酶A時(shí)消耗1分子ATP。膽固醇合成還需NADPH+H⁺供氫、ATP供能。合成1分子膽固醇需18分子乙酰輔酶A、36分子ATP及16分子NADPH+H⁺。

2. 膽固醇合成的過(guò)程

膽固醇合成過(guò)程復(fù)雜，有近30步酶促反應(yīng)，可劃分為三個(gè)階段。

由乙酰輔酶A合成甲羥戊酸2分子乙酰輔酶A在乙酰乙酰輔酶A硫解酶作用下，縮合成乙酰乙酰輔酶A；再在HMG—CoA合酶作用下，與1分子乙酰輔酶A縮合成HMG-CoA在線粒體中，HMG—CoA被裂解生成酮體；而胞質(zhì)生成的HMG-CoA，則在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMG—CoA還原酶(HMG—CoA reductase)作用下，由NADPH+H+供氧，還原生成甲羥戊酸(mevaIonicacid，MVA)。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的關(guān)鍵酶。

膽固醇合成代謝的調(diào)節(jié)

膽固醇合成過(guò)程受多種因素的影響，但主要是通過(guò)對(duì)限速酶HMG—CoA還原酶活性的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)。HMG—CoA還原酶存在于肝臟、腸道及其他組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。是由887個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，分子量為97000。HMG—CoA還原酶可被胞質(zhì)中依賴cAMP的蛋白激酶磷酸化而失活，無(wú)活性的HMG—CoA還原酶可被胞質(zhì)中的磷酸化蛋白磷酸二酯酶催化脫掉磷酸基而恢復(fù)酶活性。

1．饑餓與飽食饑餓時(shí)機(jī)體合成膽固醇的速度降低，這是因?yàn)橐环矫娲藭r(shí)HMG—CoA還原酶的合成減少，從而使HMG—CoA還原酶的活性降低：另一方面此時(shí)合成膽固醇所需的乙酰CoA、NADPH+H+、ATP等原材料均減少的緣故。飽食時(shí)膽固醇的合成則會(huì)加速。因?yàn)榇藭r(shí)合成膽固醇所需的HMG—CoA還原酶、乙酰CoA、NADPH+H+、ATP等物質(zhì)都比較充足。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟合成膽固醇具有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)合成最高，中午時(shí)合成最低。膽同醇合成的周期節(jié)律是HMG—CoA還原酶活性周期性改變的結(jié)果，膽固醇合成速率在晝夜之間可相差4～5倍。

2．食物膽固醇膽固醇可反饋抑制HMG—CoA還原酶的活性，當(dāng)攝人高膽固醇食物后，肝臟中膽固醇含量隨之升高，從而抑制肝臟中膽固醇的合成。但小腸中膽固醇的合成不受影響。同時(shí)南于食物中膽固醇的含量越高則吸收的膽同醇越多，所以。為了防止血液中膽固醇含量的增高仍然應(yīng)該低膽固醇膳食。

3．激素的調(diào)節(jié)胰高血糖素及糖皮質(zhì)激素能抑制HMG—CoA還原酶的活性．所以胰高血糖素及糖皮質(zhì)激素能抑制膽固醇的合成。胰島素及甲狀腺素能誘導(dǎo)HMG—CoA還原酶的合成，從而促進(jìn)膽固醇的合成。此外，甲狀腺素同時(shí)促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，增加膽固醇的轉(zhuǎn)化，而且此作用強(qiáng)于前者，故甲狀腺素總的作用是降低血液中膽固醇的含量，當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，患者血清膽固醇含量反而下降。

膽固醇的生物合成速率還受一種固醇載體蛋白的控制，它可與鯊烯結(jié)合成水溶性的中間產(chǎn)物，促進(jìn)下一步酶促反應(yīng)的進(jìn)行，從而有利于膽固醇的合成。肝臟中膽固醇的合成速率還受脂代謝的影響，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)時(shí)，膽固醇的合成速率會(huì)明顯增高。

膽固醇在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化和排泄^【3】

膽固醇在體內(nèi)不能被徹底氧化分解為CO2和H20，并釋放能量。但膽固醇可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N具有重要生理作用的活性物質(zhì)，見(jiàn)下圖。

1．轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼崮懝檀伎稍诟闻K中7α一羥化酶的作用下羥化為7α一羥膽固醇，7α一羥膽固醇再經(jīng)多步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼帷?/p>

正常成人每天合成膽同醇l—1．5g，其中40％左右在肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，這是膽固醇的主要去路。膽汁酸隨膽汁進(jìn)入腸道，協(xié)助脂類物質(zhì)的消化吸收。

7α一羥化酶是膽汁酸合成過(guò)程的限速酶，膽汁酸可反饋抑制該酶的活性。因此膽瘺或可抑制腸道重吸收膽汁酸的藥物如消膽胺，可使膽汁酸大量排出，從而解除膽汁酸對(duì)7α一羥化酶的抑制作用，促使膽固醇大量轉(zhuǎn)化為膽汁酸。同時(shí)，由于膽汁酸為腸道吸收膽固醇所必需的物質(zhì)，腸內(nèi)膽汁酸含量降低勢(shì)必減少食物膽固醇的吸收，有利于降低體內(nèi)膽固醇的含量。

2．轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に?/p>

比如在腎上腺皮質(zhì)，膽固醇可以轉(zhuǎn)變成腎上腺皮質(zhì)激素：在性腺可以轉(zhuǎn)變?yōu)樾约に?，在睪丸可轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌约に夭G酮、在卵巢可轉(zhuǎn)變?yōu)榇菩约に卮贫?、在黃體可轉(zhuǎn)變?yōu)樵屑に卦型?/p>

3．轉(zhuǎn)變?yōu)?一脫氫膽固醇

在皮下，膽固醇可轉(zhuǎn)變?yōu)?一脫氫膽固醇，后者經(jīng)日光或紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3，維生素D3可促進(jìn)機(jī)體對(duì)鈣、磷的吸收及重吸收，有利于骨骼及牙齒的生成。

還有一部分膽固醇也可直接隨膽汁進(jìn)入腸道，在腸道經(jīng)過(guò)腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外。

參考文獻(xiàn)

[1]關(guān)志宇主編,藥物制劑輔料與包裝材料,中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2017.01,第145頁(yè)

[2] 楊紅，鄭曉珂主編,生物化學(xué),中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2016.01,第191頁(yè)

[3] 徐蓉主編；楊繼虞主審；宋永波，馮濤，李荷副主編；于杰，左愛(ài)仁，馮濤，劉冰花，李遂焰，李煒玲，李荷，余蓉，宋永波，趙文鋒編,生物化學(xué)（供藥學(xué)類專業(yè)用）第2版,中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015.08,第280頁(yè)