33208-99-0 / L-丙氨酰胺鹽酸鹽的制備方法報(bào)道

背景及概述^[1]

L-丙氨酰胺鹽酸鹽（L-Alaninamide hydrochloride）又叫(S)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽，是一種白色結(jié)晶，其在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或正丁醇中不溶解。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在1000ml的三口燒瓶中投入甲醇500g， L-丙氨酸100g，滴加90ml氯化亞砜 （T ≤35 ℃），滴加完畢后，將三口燒瓶移入水浴并升溫回流（T≤80℃），充分除盡SO2，在冰浴狀態(tài)下 （T≤20℃）進(jìn)行氨解沖入氨氣0.56kg，常溫密封在水浴中靜止過(guò)夜（20小時(shí)），水浴升溫至T= 55℃進(jìn)行除氨濃縮，濃縮體積終點(diǎn)為300ml，除氨濃縮結(jié)束，過(guò)濾多余的氯化銨，用100ml甲 醇漂洗，漂洗液與母液合并并移入1000ml燒杯中，緩慢滴加34.5ml鹽酸（濃度為10%）調(diào)節(jié)pH =1.55，調(diào)酸結(jié)束，密封放入冰箱冷藏12小時(shí)，取出后加入400ml丙酮，有晶體析出，在進(jìn)行抽 濾，漂洗，在45℃烘干12小時(shí)，得白色晶體85g（收率為85%），檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)為[ɑ]=+11.4°。

報(bào)道二、

步驟1：化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯的合成

將化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(3.0g,15mmol)，甲醇(0.76g,22.5mmol)，1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(5.8g,30mmol)和N-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(3.2g,22.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃條件下向此溶液中滴加N,N-二異丙基乙胺(8.3mL,45mmol)，室溫?cái)嚢?h，加水洗(10mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進(jìn)行柱分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得到2.8g無(wú)色液體，收率：87％。

1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.07(br.s,1H),4.28–4.37(m,1H),3.75(s,3H),1.45(s,9H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS-ESI:m/z 104.30[M+H-100]+。

步驟2：化合物(S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

在100mL的封管中加入化合物(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(1.0g,49mmol)和氨甲醇溶液(7.0M,15mL)，60℃反應(yīng)12h，反應(yīng)停止后，旋干溶劑，得到0.91g白色固體，產(chǎn)率：98％。

1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.26(br.s,1H),5.26(br.s,1H),5.08(d,J＝6.7Hz,1H),4.22(br.s,1H),1.47(s,9H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)；MS-ESI:m/z 211.15[M+Na]+。

步驟3：化合物L(fēng)-丙氨酰胺鹽酸鹽的合成

向化合物(S)-(1-氨基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(430mg,2.3mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M,3mL)，室溫?cái)嚢?0min，除去溶劑，得到白色固體270mg，收率：95％。

1H NMR(600MHz,CD3OD):δppm 3.97–4.00(m,1H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)；MS-ESI:m/z 89.25[M+H]+。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201611010373.2 一種L-丙氨酰胺鹽酸鹽的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510200653.9 芳雜環(huán)類(lèi)衍生物及其在藥物上的應(yīng)用