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2,4-二氯-5-甲氧基苯胺CAS號(hào)98446-49-2，化學(xué)式C7H7Cl2NO。分子量247.06100。白色或灰白色粉末，密度1.375 g/cm3，熔點(diǎn)51 °C，沸點(diǎn)290.1ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)129.3ºC，折射率1.587。2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制備伯舒替尼中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨 基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。由美國(guó)惠氏制藥公司(Wyeth Pharmaceuticals)研發(fā)的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月經(jīng)歐盟批準(zhǔn)作為“孤兒藥”用于治療慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，該藥又經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Bosulif。2013年3月27日歐洲食品藥品監(jiān)督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。有研究公開了由鄰甲酸酯苯胺衍生物與腈基乙醛縮二乙醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成亞胺衍生物，該中間體在堿性條件下環(huán)合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。該方法為目前主流制備方法之一，但產(chǎn)率較低，特別是制備關(guān)鍵中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的產(chǎn)率只有50％左右。
2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制備伯舒替尼中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。有實(shí)驗(yàn)提供了一種工藝簡(jiǎn)潔的博舒替尼制備方法，該方法通過改進(jìn)反應(yīng)條件有效提高了產(chǎn)率，相比現(xiàn)有技術(shù)更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體技術(shù)方案如下：
1)以4-氯-6-甲氧基-7-羥基-3-喹啉甲腈為起始原料1，在特定非質(zhì)子極性溶劑中，以冠醚為催化劑、含鉀離子堿為縛酸劑，與1-溴-3-氯丙烷反應(yīng)烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯 丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。起始原料1與1-溴-3-氯丙烷的摩爾比優(yōu)選為1:4至1:1，最優(yōu)選為1:3；反應(yīng)溫度優(yōu)選為20℃-60℃；該反應(yīng)優(yōu)選為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；特定非質(zhì)子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優(yōu)選為 1-甲基-2-吡咯烷酮；催化劑選自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，優(yōu)選為二苯并-18-冠-6-醚；縛酸劑優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸氫鉀和碳酸鉀，最優(yōu)選為碳酸鉀。
2)在吡啶鹽酸鹽存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原2)在特定非質(zhì)子極性溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。式Ⅱ化合物與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩爾比優(yōu)選為1:1至1:4，最優(yōu)選為2:3；反應(yīng)溫度優(yōu)選為60℃-120℃，最優(yōu)選為80℃-110℃；該反應(yīng)優(yōu)選為在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；特定非質(zhì)子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優(yōu)選為 1-甲基-2-吡咯烷酮；
3)以碘化物為催化劑，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)與N-甲基哌嗪在特定非質(zhì)子極性溶劑中發(fā)生烷基化反應(yīng)，得到博舒替尼(式Ⅰ)。式Ⅲ化合物與N-甲基哌嗪的摩爾比為1:2至1:8，最優(yōu)選為1:3-1:4；反應(yīng)溫度優(yōu)選為60℃-120℃，最優(yōu)選為80℃-110℃；該反應(yīng)優(yōu)選為在氮?dú)獗Ｗo(hù)中進(jìn)行；催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化鎂和碘化鋰，優(yōu)選為碘化鈉；特定非質(zhì)子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優(yōu)選為 1-甲基-2-吡咯烷酮。
[1] CN201410546745.8一種博舒替尼的制備方法