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本文（Organic Letters2012, 14, 3202–3205）報道了一種由催化量的簡單易得的硼酸在無溶劑條件下進(jìn)行催化酰胺與胺的轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)的方法。該方法被證實(shí)可以廣泛應(yīng)用于各種酰胺包括一級酰胺，二級酰胺，三級酰胺和鄰苯二甲酰亞胺與各種胺之間的反應(yīng)，而這些胺包括脂肪類，芳香類，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺。
酰胺鍵在化學(xué)中是最重要的官能團(tuán)之一，它在生命系統(tǒng)中扮演者重要的角色。酰胺一般由胺與酸及其衍生物的反應(yīng)生成。
在有機(jī)合成化學(xué)中，轉(zhuǎn)酰氨基作用是比較引人注意的工具，然而酰胺基團(tuán)的極不活潑性阻礙了轉(zhuǎn)酰氨基作用在加熱并且沒有催化劑催化條件下的進(jìn)行。人們想通過運(yùn)用比較活潑的試劑或催化劑，能讓轉(zhuǎn)酰氨基作用在比較低的溫度下反應(yīng)，為了找到這種比較實(shí)用的方法，人們付出了很大的努力。最近，新的由銅和鈰催化的關(guān)于酰胺和脲的轉(zhuǎn)酰氨基作用被披露了。然而對于非金屬催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用目前只有一種方法被報道，在這種方法里，大量的NH2OH·HCl（50 mol%）被用到。然而，這三種方法局限于一級酰胺和大部分一級胺之間的反應(yīng)。雖然硼媒介的轉(zhuǎn)酰氨基作用已經(jīng)在文獻(xiàn)中被報道，但是在這些反應(yīng)中當(dāng)量甚至過量的硼試劑要被用到。
因此，我們希望報道一種很普通的沒有溶劑的用硼酸催化的胺與酰胺及鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用，以提供一種比較好的替代現(xiàn)有方法的方法。我們的研究項(xiàng)目是為了為我們的全合成尋找一種新的方法，在這個過程中，我們設(shè)想應(yīng)該有一種易得，價廉，無毒和保護(hù)生態(tài)環(huán)境的硼酸可以高效的催化轉(zhuǎn)酰氨基作用。
首先，苯胺和乙酰胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用被選中用來做模型系統(tǒng)（表一）。沒有硼酸，甲苯作為溶劑在140oC時由于反應(yīng)活性完全不夠，所以沒有反應(yīng)(Table 1，entry1)。向反應(yīng)體系里添加硼酸（10 mol%），轉(zhuǎn)酰氨基作用發(fā)生，但是條件還是不夠強(qiáng)烈(Table 1，entry 2)。因此為了提高轉(zhuǎn)化率，多種不同的溶劑被用于篩選。我們發(fā)現(xiàn)作為反應(yīng)媒介，芳香烴例如甲苯，二甲苯(Table 1，entries 2，3) 明顯好于極性非質(zhì)子性溶劑(DMF，DMSO，Table 1，entries 4，5)或者質(zhì)子性溶劑(Table 1，entries 6，7)。更令人欣喜的是，在沒有溶劑的條件下可以得到更高的轉(zhuǎn)化率。令人滿意的是，當(dāng)水存在時，對轉(zhuǎn)化率有積極的影響（1-2 equiv; Table 1, entry 8）。為了證實(shí)這個現(xiàn)象，我們進(jìn)行了兩個對比實(shí)驗(yàn)，在對比實(shí)驗(yàn)中，所有的起始原料除了硼酸都被混合在一起(Table1，entries 10)，或者只加少量水(1 equiv) (Table 1，entries 11)，結(jié)果只有痕量的乙酰胺被檢測到，這證明了硼酸在這個反應(yīng)中起到?jīng)Q定性的催化作用。最終，當(dāng)溫度在150oC時，轉(zhuǎn)化率被明顯改善而且產(chǎn)物沒有變壞的跡象(Table 1，entries 12)。
帶著這些優(yōu)化好的催化條件，我們接著研究了這種硼催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用的普遍性。研究結(jié)果匯總在表二中。總體來說，脂肪族胺的反應(yīng)活性明顯高于芳香胺，需要的反應(yīng)時間比較短，反應(yīng)溫度較低(Table 2, entries 1 vs2; 4 vs 5, 8, 9)。
正如芐胺和苯乙胺能夠以較高的轉(zhuǎn)化率得到相應(yīng)的酰胺所體現(xiàn)的那樣，空間位阻好像決定著反應(yīng)結(jié)果，但是在二級胺例如嗎啉，哌啶，二芐胺等參與反應(yīng)時，為了達(dá)到較高的轉(zhuǎn)化率，需要較高的反應(yīng)溫度。而且我們發(fā)現(xiàn)無位阻的酰胺（甲酰胺，乙酰胺，苯乙酰胺）具有較高的反應(yīng)活性。相比于異丁酰胺(Table 2, entries 10，11 vs 12)，苯甲酰胺具有較低的反應(yīng)活性，所以它的金屬中心的穩(wěn)定性也較低，這就直接降低了催化劑的催化效率。
這里有必要強(qiáng)調(diào)一下，大多數(shù)催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用方法局限于一級酰胺，與之相比，現(xiàn)在的方法適用于一級酰胺，二級酰胺，甚至三級酰胺。
無取代的甲酰胺與芐胺在在硼酸催化條件下所體現(xiàn)的較高的反應(yīng)活性深深地吸引了我們，要知道通常情況下，胺的N-甲?；切枰玫轿ｋU的劇毒品，或不穩(wěn)定的試劑(mixed formic_acetic anhydride, cyanomethyl formate,pentafluorophenyl formate,formyl fluoride). 這引導(dǎo)著我們?nèi)ミM(jìn)行一個更為廣泛的研究，我們要研究現(xiàn)有的這個方法進(jìn)行甲酰化的范圍與局限性(Table 3)我們決定進(jìn)一步優(yōu)化無取代的甲酰胺與芐胺之間的反應(yīng)。盡管在50oC時，收率較高。當(dāng)應(yīng)用稍微過量的甲酰胺(3 equiv)時，溫度可以降低(Table 3, entry 2)，甚至不用加熱就能達(dá)到較高的收率(Table 3, entry 3)。令我們高興的是，這個反應(yīng)可以被廣泛應(yīng)用于，它可以脂肪類，芳香類，芳雜環(huán)的，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺。大位阻的一級胺，二級胺和芳香胺參與的反應(yīng)需要較高的溫度，但是反應(yīng)很干凈，沒有副反應(yīng)發(fā)生。正如有些特殊情況下所體現(xiàn)的，例如，N-甲基苯胺，對甲氧羰基苯胺，對硝基苯胺，間硝基苯胺和2-氨基必定這些較弱的親核試劑參與反應(yīng)時也能得到一定的收率的目標(biāo)N-取代的酰胺。由于N-甲?；梢宰鳛橐粋€保護(hù)基，也可以作為異氰化合物的前體，所以這種新型的溫和條件下進(jìn)行的N-甲酰化方法顯得非常有用?，F(xiàn)在已經(jīng)披露的氨基酸酯和一級胺的N-甲?；椒ǎ怯么罅康腄MF做溶劑和甲?；膩碓矗儆眠溥蜃鲏A在50oC時反應(yīng)得到，相比于這些方法，我們的方法明顯地具有更廣的應(yīng)用范圍，更方便，更環(huán)保。
最后，我們的研究了硼酸催化的一級胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用的反應(yīng)條件(Table 4)。這是一個兩步反應(yīng)，先開環(huán)，再合環(huán)，或者轉(zhuǎn)亞氨基作用會提供一個替換方法用來引入一級胺的保護(hù)方法。不使用催化劑時，芐胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的反應(yīng)得到化合物5和6的混合物。當(dāng)使用硼酸時（10 mol%），原料完全轉(zhuǎn)化。這就意味著硼酸不但催化開環(huán)而且同樣催化合環(huán)。這個反應(yīng)可以在較低溫度下進(jìn)行(Table 4, entry 3)，對于位阻較大的脂肪胺(Table 4, entries 5，6)和芳胺(Table 4, entry 7)需要升高溫度。
通過實(shí)驗(yàn)可以看出，硼酸可以催化轉(zhuǎn)酰氨基作用甚至三級酰胺。我們設(shè)想了一個機(jī)理通過中間體A（scheme 1）。
總之，我們開發(fā)了一種用催化量的硼酸催化的在無溶劑條件下的酰胺與胺之間進(jìn)行轉(zhuǎn)酰氨基作用的新方法，利用這種方法可以得到很多種酰胺。這種方法被證實(shí)可以廣泛應(yīng)用于各種酰胺包括一級酰胺，二級酰胺，三級酰胺和鄰苯二甲酰亞胺與各種胺之間的反應(yīng)，而這些胺包括脂肪類，芳香類，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級胺和二級胺?？紤]到經(jīng)濟(jì)上的吸引力，操作的簡易性，硼酸均相催化體系的良好的官能團(tuán)適應(yīng)性，我們深信這個操作方法具有重要的合成價值，利用這種方法，我們可以得到大量的有機(jī)化合物，包括酰胺，內(nèi)酰胺，多肽，脲，含氮雜環(huán)等，尤其是大批量生產(chǎn)。