102518-79-6 / 石杉堿甲藥理作用（二）神經(jīng)保護作用

石杉堿甲（Hup A）除了顯著的膽堿酯酶抑制作用外，還有廣泛的神經(jīng)保護作用。其保護作用亦對AD治療和對抗神經(jīng)毒性物質(zhì)的損害起到重要作用。

1 抗炎作用及對大鼠神經(jīng)干細胞的保護

Bcl-2蛋白家族中促凋亡和抑凋亡兩類蛋白的比例決定細胞在受到凋亡信號刺激后是否發(fā)生凋亡。當Bcl-2/Bax值降低，Bax形成同源二聚體誘導(dǎo)細胞凋亡；而當Bcl-2/Bax值增高時，Bax與Bcl-2形成異源二聚體，實現(xiàn)Bcl-2抑制細胞凋亡的功能。朱寧等1在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞在Aβ1-42介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)刺激下，Bcl-2和Bax表達量是各組中最高的，而Bcl-2/Bax值是各組中最低的。Hup A預(yù)處理小膠質(zhì)細胞后，液相芯片檢測發(fā)現(xiàn)炎癥因子分泌減少，同時，Bcl-2/Bax值顯著高于Aβ組，產(chǎn)生抑制神經(jīng)干細胞凋亡的作用 。Western blotting和流式細胞術(shù)檢測結(jié)果均提示Hup A可抑制神經(jīng)干細胞的凋亡。

2 對抗有機磷神經(jīng)毒性作用

Hup A對抗有機磷中毒的主要機制是：Hup A提前給藥先與乙酰膽堿酯酶可逆的結(jié)合，從而防止了有機磷化合物與乙酰膽堿酯酶產(chǎn)生的不可逆的結(jié)合。與其他已使用的可逆性膽堿脂酶抑制劑如溴化吡斯的明相比，Hup A具有兩大優(yōu)點：一方面，Hup A可通過血腦屏障，從而能夠保護大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶。另一方面，丁酰膽堿酯酶和羧酸酯酶則可能是內(nèi)源性有機磷清除劑，Hup A能夠選擇性抑制血漿紅細胞乙酰膽堿酯酶，而對丁酰膽堿酯酶沒有抑制作用，所以Hup A的選擇性有助于有機磷中毒的預(yù)防。

3 對抗谷氨酸鹽毒性

谷氨酸鹽是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的激動劑，NMDA受體被激動能夠增加鈣離子向神經(jīng)元內(nèi)流，而鈣離子濃度過高會導(dǎo)致細胞死亡。Hup A可以降低谷氨酸鹽對神經(jīng)細胞的毒性并提高細胞存活率，尤其對成熟神經(jīng)元細胞保護作用最強，因為成熟神經(jīng)元細胞中NMDA受體數(shù)量較多。對抗谷氨酸鹽機制有可能為NMDA受體激動后，Hup A阻斷其信號傳導(dǎo)通道下游某處，從而防止了谷氨酸鹽導(dǎo)致的細胞死亡，另外Hup A對神經(jīng)細胞的保護作用也可能有谷氨酸受體介導(dǎo)的參與。

4 對抗氧化應(yīng)激

Hup A能夠保護神經(jīng)元細胞對抗β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的毒性，并提高超氧化物歧化酶(SOD)的產(chǎn)生。體外培養(yǎng)的大鼠原生代皮質(zhì)細胞在Aβ25-35(β-淀粉樣蛋白碎片第25～35氨基酸殘基)條件下孵育，可以觀測到細胞的凋亡，細胞生存能力明顯下降，神經(jīng)元細胞形態(tài)的改變和其DNA碎片。提前給藥Hup A能夠明顯的提高細胞存活率和防止細胞核碎裂。其機制是Hup A通過抑制活性氧簇(ROS reactive oxygen species)的形成和caspase-3酶的活性。

5 抑制NO的神經(jīng)毒性

研究表明，NO能夠抑制人體神經(jīng)細胞瘤SK-N-SH系細胞的生長和誘導(dǎo)細胞的凋亡。用Hup A、銀杏苦內(nèi)酯A和B能夠阻斷硝普鈉(NO供體)對SK-N-SH系細胞的凋亡和生長抑制作用。此外，Hup A和銀杏苦內(nèi)酯A和B還能抑制小鼠膠質(zhì)細胞的NO的產(chǎn)生及人和鼠星形膠質(zhì)細胞的NO的產(chǎn)生。

以上內(nèi)容來源：

1.朱寧等.石杉堿甲的抗炎作用及其對大鼠神經(jīng)干細胞的保護作用.2013,29(7):1160-1162.

2.張磊等.石杉堿甲的研究進展.中草藥.2005,36(9):1422-1426.