102735-53-5 / L-環(huán)丙基丙氨酸的制備方法

背景及概述^[1]

L-環(huán)丙基丙氨酸是一種手性氨基酸衍生物，對(duì)非天然氨基酸的持續(xù)關(guān)注是由于它們廣泛用作各種藥物活性材料的關(guān)鍵組成部分。L-環(huán)丙基丙氨酸可由環(huán)丙基甲醛和N-苯甲酰甘氨酸為原料通過六步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

步驟1、4-環(huán)丙基亞甲基-2-苯基4H-惡唑-5-酮的制備（中間體4）

在惰性大氣條件下，在裝有冷凝器，機(jī)械攪拌器，加料漏斗和熱電偶的72L燒瓶中裝入乙酸酐（19L;201mol;6當(dāng)量），乙酸鈉（4.14kg;50.5mol;1.5當(dāng)量）和N-苯甲酰甘氨酸（馬尿酸，6.0千克，33.5摩爾）。在25℃下經(jīng)40分鐘通過加料漏斗將環(huán)丙基甲醛（7.56L；101mol；3當(dāng)量）加入混合物中。添加完成后，將反應(yīng)混合物加熱至110℃。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至50℃。通過真空蒸餾除去揮發(fā)性物質(zhì)（24L）。加入甲苯（39L），并將混合物攪拌1h，并用水（3×30L）洗滌。將有機(jī)溶液通過蒸餾約濃縮除去20升甲苯（除去甲苯后形成白色沉淀物）。過濾剩余的稠漿液，用甲苯洗滌，干燥，得到2.35kg（33％）的灰白色固體的內(nèi)酯4。

步驟2、2-苯甲?；被?3-環(huán)丙基丙烯酸芐酯的制備（中間體2d）

在環(huán)境溫度下，向5升帶夾套的三頸燒瓶中加入內(nèi)酯4（343g；1.61mol），甲苯（3.5L）和苯甲醇（172g；1.6mol；1當(dāng)量）。在25℃下將甲醇鈉（8.6g；0.16mol；0.1當(dāng)量）加入到漿料中。1小時(shí)后，有大量固體沉淀出來，NMR分析表明原料已完全消耗。過濾固體，用甲苯洗滌，干燥，得到2d，為白色無定形固體（441g；85％），熔點(diǎn)130–132°C，無需進(jìn)一步純化即可使用。

步驟3、2-叔丁氧基羰基氨基-3-環(huán)丙基丙烯酸芐酯的制備（中間體2c）

在具有機(jī)械攪拌器和熱電偶熱電偶套管的5L三頸夾套燒瓶中裝入2d酰胺（260g，0.81mol）和DMAP（19.8g;0.16mol;0.2當(dāng)量）。加入甲苯（2.0L），并將漿液在20℃下攪拌。將二碳酸二叔丁酯（200g；0.92mol；1.13當(dāng)量）加入溶液中，導(dǎo)致釋放出二氧化碳，并且溫度降低至17℃。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌17小時(shí)，此時(shí)TLC分析表明2d反應(yīng)完全。將溶液冷卻至10℃，并添加甲醇（250mL）。將混合物進(jìn)一步冷卻至3°C，并在1小時(shí)內(nèi)加入55％的水合肼水溶液（200mL;3.5mol;4.4當(dāng)量），使溫度保持在5°C以下。將溶液冷卻至3°C保持3小時(shí)并溫?zé)嶂?℃保持1小時(shí)，然后用乙酸乙酯（500mL）稀釋并用水（2×1L）洗滌。有機(jī)層用0.5NHCl（2×1L），飽和NaHCO₃（2×800mL）洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過冷卻至環(huán)境溫度使粗產(chǎn)物從熱甲醇中結(jié)晶，得到兩批2c，為白色固體（227g；87％）。將該物質(zhì)從熱乙酸乙酯（454mL;2mL/g）中重結(jié)晶，方法是將其冷卻至4°C過夜，以提供136g（52％）2c，mp92–94°C。

步驟4、（S）-2-叔丁氧基羰基氨基-3-環(huán)丙基丙酸芐基酯的制備（中間體3c）

（R）-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[（S）-2-（二苯基膦基）二茂鐵基]乙胺1b（14.7mg;0.024毫摩爾;1.2當(dāng)量合并基于Rh）和三氟甲磺酸雙（1,5-環(huán)辛二烯基）銠（9.4mg;0.02mmol），溶于2.0mL氬氣脫氣的甲醇。將溶液攪拌15分鐘。向Fisher-Porter瓶中添加酰胺2c（3.17g；10.0mmol）和10mL乙酸乙酯。將混合物攪拌并用氬氣流脫氣5分鐘。連接壓力頭，將混合物抽空并用氦氣填充十次。將上述制備的1b的銠絡(luò)合物溶液（1.0mL；0.01mmol；0.001當(dāng)量）添加至瓶中，并將反應(yīng)混合物抽真空并用氦氣填充10次，并用氫氣填充5次。將該瓶加壓至45psig的氫氣，密封并劇烈攪拌。在反應(yīng)的時(shí)間過程中，使用壓力傳感器跟蹤瓶中的壓力變化，然后大約20分鐘后停止吸收。將該容器填充并用氦氣抽真空五次，然后將內(nèi)容物移出并濃縮，得到3.20g淺紅色油，其顯示100％轉(zhuǎn)化為3c，對(duì)映體純度為98.4％ee。轉(zhuǎn)化程度與觀察到的壓力變化相關(guān)。在反應(yīng)的前40％上的圖形分析表明，催化劑周轉(zhuǎn)頻率為每小時(shí)8300個(gè)催化劑周轉(zhuǎn)。將該油狀物溶于己烷（6.4mL；2mL/g）中，并冷卻至4℃1小時(shí)，得到少量的絮狀紅色沉淀物。將其澄清，并將濾液冷卻至4℃過夜，得到白色固體。收集沉淀物，用己烷洗滌，風(fēng)干，得到3c（2.69g；84％），

步驟5、S-2-氨基-3-環(huán)丙基丙酸芐酯的制備（中間體6）

將N-Boc芐基酯3c（2.0g；6.3mmol）溶解在6mL甲苯中，并加入甲磺酸（0.49mL；1.2當(dāng)量）。立即觀察到劇烈的氣體放出，持續(xù)約15分鐘。停止鼓泡后約2小時(shí)形成沉淀，根據(jù)NMR分析，3c已被完全消耗。加入乙酸乙酯（10mL）和2N氫氧化鈉（10mL），并將混合物攪拌5分鐘，得到兩個(gè)均勻的層。分離各層，并用兩份乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.36g（99％）的6，為淺棕褐色油。

步驟6、L-環(huán)丙基丙氨酸的制備（中間體7）

將芐基酯6（1.00g;4.6mmol）溶解在Parr瓶中的10mL甲醇中，并添加5％的鈀碳（50mg;5wt％）。將反應(yīng)混合物在40psig的氫氣中在50℃下?lián)u動(dòng)3小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用熱甲醇洗脫，并濃縮，得到0.58g（98％）的7，為白色固體。將粗產(chǎn)物溶解在6mL的回流水中，用45mL的乙醇稀釋，并冷卻至4℃過夜，得到491mg（83％）的閃閃發(fā)光的白色固體。

參考文獻(xiàn)

[1]From Tetrahedron:Asymmetry,14(22),3575-3580;2003