103060-53-3 / 達(dá)托霉素-環(huán)脂肽類(lèi)抗生素

達(dá)托霉素是20世紀(jì)80年代末由美國(guó)禮來(lái)公司發(fā)現(xiàn)并于1997年獲得了全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及銷(xiāo)售權(quán)。經(jīng)過(guò)6年的研發(fā)，2003年美國(guó)FDA相繼批準(zhǔn)達(dá)托霉素注射劑用于治療成年人由革蘭陽(yáng)性菌(包括耐甲氧西林金黃葡萄球菌與耐萬(wàn)古霉素腸球菌等)所致的復(fù)雜性皮膚和軟組織感染，以及金葡菌引起的菌血癥和右側(cè)心內(nèi)膜炎。

達(dá)托霉素的“特殊性”

第一點(diǎn)不得不提到它的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，一種從玫瑰苞鏈霉菌發(fā)酵液中提取得到的新型結(jié)構(gòu)——由不同長(zhǎng)度脂酰側(cè)鏈環(huán)組成的十指肽結(jié)構(gòu)。

第二點(diǎn)就是它的作用模式區(qū)別于已上市的抗生素，通過(guò)擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)，能在多個(gè)方面破壞細(xì)菌細(xì)胞膜功能，并迅速殺死革蘭氏陽(yáng)性菌。

第三點(diǎn)就是與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性，且對(duì)多重耐藥G+菌有很好的殺滅作用，對(duì)靜止期的細(xì)菌同樣具有較強(qiáng)的殺菌活性。達(dá)托霉素為濃度依賴(lài)性抗生素，主要分布在血流豐富的臟器，對(duì)G+菌血流感染和導(dǎo)管相關(guān)感染作用較強(qiáng)。由于肺泡含有復(fù)雜的蛋白和脂類(lèi)化合物構(gòu)成的表面活性物質(zhì)，大大降低了達(dá)托霉素的療效，因此不推薦其用于肺炎治療。

達(dá)托霉素的抗菌譜

達(dá)托霉素是針對(duì)于耐萬(wàn)古霉素的菌株的抗菌需求應(yīng)運(yùn)而生的，用于治療成年人由革蘭陽(yáng)性菌 (包括耐甲氧西林金黃葡萄球菌與耐萬(wàn)古霉素腸球菌等)所致的復(fù)雜性皮膚和軟組織感染,特別是惡性血液病所致粒細(xì)胞缺乏、免疫功能缺陷、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、化療后黏膜破損、深靜脈導(dǎo)管留置等革蘭陽(yáng)性菌感染的高危情況。針對(duì)耐甲氧西林金葡菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌和耐青霉素肺炎鏈球菌等都能得到很好的控制，且制劑使用方便，毒副作用小，一躍超過(guò)“病原菌最后防線”——萬(wàn)古霉素。

達(dá)托霉素僅對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有活性, 而對(duì)革蘭陰性菌沒(méi)有活性。陰性菌細(xì)胞外膜是阻礙達(dá)托霉素與細(xì)胞膜相互作用的重要因素。鐵離子對(duì)于病原菌的生存很重要。病原菌為了從宿主中獲得低度的鐵離子, 通過(guò)分泌高親和力的鐵載體, 并以主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)運(yùn)鐵離子進(jìn)細(xì)胞。將達(dá)托霉素與鐵載體共價(jià)偶聯(lián), 通過(guò)鐵載體遞送達(dá)托霉素, 有效規(guī)避了細(xì)胞外膜的障礙, 從而發(fā)揮其強(qiáng)力殺菌作用。

達(dá)托霉素與血液病相關(guān)的治療指南

在血液病患者中，耐甲氧西林金葡菌感染發(fā)病率高達(dá)72.8%，臨床上常用萬(wàn)古霉素，但是萬(wàn)古霉素起效緩慢，粒細(xì)胞缺乏患者合并G+感染起病急且病情危重，達(dá)托霉素就可以快速有效殺菌。血液惡性腫瘤和中性粒細(xì)胞減少癥患者是耐萬(wàn)古霉素腸球菌血流感染的高風(fēng)險(xiǎn)易感人群，達(dá)托霉素與利奈唑胺在治療耐萬(wàn)古霉素腸球菌血流感染的療效相當(dāng)，安全性上達(dá)托霉素有一定的優(yōu)勢(shì)，且高劑量達(dá)托霉素的療效和預(yù)后效果可能更佳，因此臨床醫(yī)生可根據(jù)臨床需要考慮使用高劑量達(dá)托霉素。

達(dá)托霉素的注意事項(xiàng)

藥品保存時(shí)應(yīng)當(dāng)在2-8℃冷藏，使用過(guò)程中患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肌酸磷酸激酶，至少每周一次，腎損傷患者應(yīng)按情況給予多次監(jiān)測(cè)。對(duì)于最常出現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎出現(xiàn)的發(fā)熱等癥狀予以糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療并停止用藥。年齡及性別對(duì) 藥品不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯影響。1 例肥胖患者( BMI為36 kg·m－2) 給予達(dá)托霉素700 mg，發(fā)生橫紋肌溶解和急性腎衰竭。一項(xiàng)多中心的回顧性研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，體重＞ 111 kg的肥胖病人應(yīng)適當(dāng)減量，避免增加肌酸磷酸激酶(CPK)升高的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)二重感染，尤其可出現(xiàn)嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染。

用藥期間出現(xiàn)腹瀉、感染加重時(shí)宜特別注意，反應(yīng)程度輕者停藥后可緩解，嚴(yán)重者則須立即補(bǔ)充電解質(zhì)或蛋白質(zhì)等對(duì)癥治療。

不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施

達(dá)托霉素可能導(dǎo)致肌酸激酶升高，甚至出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。這一副作用與給藥間隔時(shí)間的縮短密切相關(guān)，而與AUC 和Cmax關(guān)系較小，即使在推薦劑量下亦可發(fā)生，故目前推薦每日一次的給藥方案。

達(dá)托霉素谷濃度＞243mg/L會(huì)使不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著增加。給藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肌酸激酶，一旦出現(xiàn)肌酶＞５倍上限且伴有肌痛等應(yīng)予以停藥及對(duì)癥支持治療。

嗜酸性粒細(xì)胞肺炎?？赡芤?yàn)檫_(dá)托霉素與肺泡表面活性物質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致肺泡表面局部藥物濃度較高，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體過(guò)度免疫應(yīng)答。多發(fā)生于用藥后２周內(nèi)，小劑量用藥亦可能誘發(fā)，緩解后再次使用達(dá)托霉素可再次誘發(fā)或加重。其臨床癥狀多為發(fā)熱、呼吸困難、雙肺濕啰音、雙側(cè)肺浸潤(rùn)影，肺泡灌洗液或肺活檢提示嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。停藥并使用糖皮質(zhì)激素、氧療等對(duì)癥治療后，大部分患者臨床癥狀均可在48h內(nèi)恢復(fù)。

二重感染。長(zhǎng)期應(yīng)用本品可能出現(xiàn)二重感染，尤其可出現(xiàn)嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染。

藥物相互作用。達(dá)托霉素是轉(zhuǎn)運(yùn)體Ｐ-糖蛋白的底物，可由Ｐ-gp外排至細(xì)胞外。Ｐ-gp在腎、腎上腺、肝、腸道等器官或組織的表達(dá)水平較高。Ｐ-gp的抑制劑（如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑等）和誘導(dǎo)劑（如利福平、咪達(dá)唑侖等）可能影響達(dá)托霉素在腎的排泄。