103060-53-3 / 達(dá)托霉素——革蘭氏陽(yáng)性菌及難治性感染治療的有效選擇

達(dá)托霉素是一種靜脈應(yīng)用的環(huán)脂肽類抗生素，其對(duì)包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌具有快速的濃度依賴性殺菌活性。達(dá)托霉素作用機(jī)制不同于其他抗生素，它通過(guò)與鈣結(jié)合后插入細(xì)菌的細(xì)胞膜內(nèi)發(fā)揮作用，與革蘭氏陽(yáng)性菌表面相互作用，導(dǎo)致細(xì)菌的細(xì)胞膜快速崩解，無(wú)需藥物進(jìn)入細(xì)菌胞漿內(nèi)或產(chǎn)生溶菌。達(dá)托霉素同時(shí)可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)、DNA、RNA及脂膜酸的合成，并且對(duì)包括靜止期在內(nèi)不同生長(zhǎng)期的細(xì)菌均有殺菌效應(yīng)。這種特性使其在有生物被膜形成的感染，如心內(nèi)膜炎及骨髓炎等惰性感染及深部感染的治療中療效顯著。達(dá)托霉素被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（cSSTIs）（4mg/kg/d）、由金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的右心心內(nèi)膜炎（RIE）以及與cSSTIs和RIE相關(guān)的菌血癥（6mg/kg/d）的治療。

藥代動(dòng)力學(xué)

研究人員已經(jīng)在健康受試者以及患者中對(duì)達(dá)托霉素單次給藥與多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。給予受試者逐漸升高至12mg/kg/d的達(dá)托霉素14天，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性非時(shí)間依賴。

安全性

1. 兩項(xiàng)在1092名cSSTIs患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)中，比較了達(dá)托霉素（4mg/kg/d）與傳統(tǒng)抗生素（如青霉素酶穩(wěn)定的青霉素類）治療的有效性及安全性。結(jié)果顯示患者對(duì)達(dá)托霉素耐受良好且達(dá)托霉素組治療的中斷率低（2.8%）。

2.一項(xiàng)在246名菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎患者中進(jìn)行的開放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，達(dá)托霉素組（6mg/kg/d）與標(biāo)準(zhǔn)治療組中所觀察到的總不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)。與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，達(dá)托霉素組患者腎功能障礙的發(fā)生率較低（*P=0.03，*P=0.004）。

3.上市后的真實(shí)研究（主要來(lái)自美國(guó)和歐洲注冊(cè)登記的研究數(shù)據(jù)）證實(shí)了達(dá)托霉素安全性良好，臨床使用療效與臨床試驗(yàn)結(jié)果相似。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明達(dá)托霉素組與對(duì)照組相比，兩組與治療相關(guān)的總不良事件發(fā)生率相當(dāng)，但達(dá)托霉素組患者的腎功能受損、惡心和頭痛的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組.

有效性

1. 一項(xiàng)在902名接受臨床評(píng)估的患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照III期臨床試驗(yàn)中，達(dá)托霉素的臨床有效率為83.4%，而對(duì)照組藥物的臨床有效率為84.2%，但在僅需靜脈輸注抗生素治療有效的患者中，使用達(dá)托霉素者所需的給藥時(shí)間更短(*P<0.0001)。

2.一項(xiàng)薈萃分析納入了13項(xiàng)比較達(dá)托霉素與對(duì)照藥物臨床療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明達(dá)托霉素對(duì)病原體（甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌及肺炎鏈球菌）的清除效果與標(biāo)準(zhǔn)療法相當(dāng)，并且達(dá)托霉素能顯著縮短抗生素靜脈治療時(shí)間。

3.在一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)6mg/kg/d的達(dá)托霉素用于治療菌血癥或者金黃色葡萄球菌所致的感染性心內(nèi)膜炎臨床療效的研究中，達(dá)托霉素治療效果并不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療（萬(wàn)古霉素或抗葡萄球菌的青霉素）。

4.應(yīng)人用藥品委員會(huì)的要求，研究人員在老年人中進(jìn)行了一項(xiàng)達(dá)托霉素與半合成青霉素及萬(wàn)古霉素的對(duì)比研究，該研究表明達(dá)托霉素治療復(fù)雜皮膚和軟組織感染效果與半合成青霉素及萬(wàn)古霉素相當(dāng)。

高劑量應(yīng)用

1. 對(duì)于難治性感染，根據(jù)達(dá)托霉素的藥代動(dòng)力學(xué)特征及其濃度依賴的殺菌活性，臨床中可考慮使用高劑量的達(dá)托霉素（大于6mg/kg/d），更加快速地清除細(xì)菌以及減少耐藥的發(fā)生（*P=0.05，*P<0.05）。

2. 美國(guó)感染病學(xué)會(huì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌治療指南推薦對(duì)于萬(wàn)古霉素治療失敗的持續(xù)MRSA菌血癥的患者可考慮使用高劑量的達(dá)托霉素（10mg/kg/d）進(jìn)行治療。

兒童應(yīng)用

與傳統(tǒng)治療相比， 達(dá)托霉素組的安全性與其相似，有效性略高但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異，但3天內(nèi)治愈的患者比率更高。

門診靜脈抗菌治療

1.達(dá)托霉素的藥代動(dòng)力學(xué)使其可每日1次、2分鐘靜脈注射的方法給藥，這有利于門診和家庭用藥。

2.在門診靜脈抗菌治療中使用達(dá)托霉素，其不良反應(yīng)明顯減少，并且與萬(wàn)古霉素相比，其與其他抗生素之間的相互作用也更少。

3.EU-CORE研究中，門診靜脈輸液治療患者中有12%的人使用了達(dá)托霉素，這些患者總的臨床治療成功率為89%，而在菌血癥或者心內(nèi)膜炎患者中應(yīng)用達(dá)托霉素進(jìn)行門診靜脈抗菌治療臨床治愈率最高。

結(jié)論

1.霉素在不超過(guò)12mg/kg/d的劑量下表現(xiàn)為線性的藥代動(dòng)力學(xué)特征，研究表明其治療成人患者敏感革蘭氏陽(yáng)性菌所引起的復(fù)雜皮膚和軟組織感染、菌血癥、右心感染性心內(nèi)膜炎安全有效。

2.根據(jù)上市后研究，達(dá)托霉素是其他革蘭氏陽(yáng)性菌及難治性感染治療的一種有效選擇，而這些難治性的感染包括左心心內(nèi)膜炎、骨髓炎、人工假體感染和腸球菌感染。

3.根據(jù)達(dá)托霉素的藥代動(dòng)力學(xué)特征及其劑量依賴的殺菌活性，治療嚴(yán)重感染時(shí)使用較高劑量的達(dá)托霉素可能對(duì)患者有利。

4.達(dá)托霉素作為治療兒童患者革蘭氏陽(yáng)性菌感染安全有效，藥物前景甚好。

5. 由于達(dá)托霉素廣泛的革蘭氏陽(yáng)性抗菌譜及便捷的給藥方式，使其成為門診靜脈抗菌治療臨床實(shí)踐中重要的治療藥物。