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鹽酸馬普替林為為四環(huán)類抗抑郁藥,首先由Ciba-Geigy開發(fā)上市。主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經(jīng)去甲腎上腺素再攝取,而對(duì)5-羥色胺再攝取無(wú)影響。適用于各型抑郁癥。鹽酸馬普替林傳統(tǒng)合成工藝(如圖1)主要以蒽酮為起始原料,通過氰乙基化、水解、選擇性還原、加成環(huán)合、酰胺化、還原等反應(yīng)得到。
該工藝經(jīng)過多年的生產(chǎn)實(shí)踐,證實(shí)存在著諸多問題,主要表現(xiàn)在工藝合成路線過長(zhǎng),成品收率低,總收率只有13.9~15%,產(chǎn)品產(chǎn)量受到了極大限制;為了提高還原的選擇性,必須使用進(jìn)口還原劑四氫鋁鋰,價(jià)格昂貴,使得生產(chǎn)成本偏高;工藝中使用金屬鉀和叔丁醇反應(yīng)生成叔丁醇鉀,成品生產(chǎn)以四氫呋喃為溶媒,用四氫鋁鋰還原,這兩步很不安全,尤其七、八、九月分溫度高,濕度大,稍有不慎即可發(fā)生火災(zāi)。
生產(chǎn)中由丙酰胺合成鹽酸馬普替林過程操作難度大,稍微控制不當(dāng),就容易影響成品質(zhì)量,導(dǎo)致熔點(diǎn)降低,殘?jiān)?外觀色澤不合格,有關(guān)物質(zhì)不合格等;生產(chǎn)中使用大量濃氨水、濃鹽酸、冰乙酸、丙烯腈、乙醚等強(qiáng)腐蝕、有毒易燃原料,污染環(huán)境大、腐蝕設(shè)備嚴(yán)重,給“三廢”處理和環(huán)境保護(hù)以及生產(chǎn)工人的勞動(dòng)保護(hù)帶來(lái)很多困難。
鹽酸馬普替林化學(xué)名為N-甲基-910-橋亞乙基蒽-9(10H)-丙胺鹽酸鹽本品為四環(huán)類抗抑郁新藥作用快副作用小療效好作為廣譜抗抑郁藥稱著于世，并應(yīng)用于臨床。鹽酸馬普替林主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經(jīng)去甲腎上腺素再攝取，而對(duì)5-羥色胺再攝取無(wú)影響。由于去甲腎上腺素再攝取減少，突觸間隙中去甲腎上腺素濃度增高，使突觸前膜α2受體下調(diào)，后膜α1受體作用加強(qiáng)，產(chǎn)生抗抑郁作用。它兼有抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜、抗膽堿作用，降低血壓作用較輕。
口服鹽酸馬普替林吸收緩慢，生物利用度為65％，體內(nèi)分布廣泛，總清除率為(CL)63.5L/h，蛋白結(jié)合率為88％?？诜?～16小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。半衰期(t1/2)為27-58小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物半衰期(t1/2)為60～90小時(shí)。主要經(jīng)肝臟代謝，大部分自尿排出，其中原型藥物約為2％～4％，少部分由糞便排出。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明鹽酸馬普替林可泌入乳汁，其濃度與血藥中濃度相當(dāng)。目前上市銷售的僅有片劑，臨床用于各型抑郁癥。對(duì)精神分裂癥后抑郁也有效。
鹽酸馬普替林味苦，在水中微溶，其片劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸馬普替林治療作用的發(fā)揮。
鹽酸馬普替林用于內(nèi)因性、反應(yīng)性、更年期等各種類型的抑郁性神經(jīng)癥。主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經(jīng)去甲腎上腺素再攝取，而對(duì)5-羥色胺再攝取無(wú)影響。本品兼有抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜、抗膽堿、降低血壓作用較輕。其抗腫瘤等作用并未引起關(guān)注.
鹽酸馬普替林主要作用有：
1、與抗組胺藥合用，可加強(qiáng)抗膽堿能作用。
2、西咪替丁可使本品的血藥濃度增加。
3、與可樂定、胍乙啶合用，可使后者的降壓作用減弱。
4、與甲狀腺激素合用，可增加心律失常。
5、與氟西汀合用，兩者血藥濃度均增高，不宜合用。
現(xiàn)有公開文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)鹽酸馬普替林的其他藥理作用。。
方法1：
1.19-蒽醛合成
將10.3g蒽,6.3g二甲基甲酰胺,10.7g氧氯化磷和34mL的鄰二氯苯,依次加入燒瓶中,于100℃下攪拌反應(yīng)40分鐘,俟固體溶解后,繼續(xù)反應(yīng)90分鐘,冷后用5.6%(g/100ml)醋酸鈉溶液中和,冰水冷卻下過夜。過濾得棕黃色固體,用醋酸精制,過濾得黃色針狀結(jié)晶。用少量甲醇洗,得10.1g黃色結(jié)晶,熔點(diǎn)100~105℃(熔距約2℃),產(chǎn)率約84.7%。
1.23-(9-蒽基)-丙烯醛的合成
將5.2g的原甲酸三甲酯投入燒瓶中,于攪拌下分次加入10.1g的9-蒽醛,室溫?cái)嚢?冰水浴冷卻下加入4.7g乙烯基乙醚,于45~90℃反應(yīng)4小時(shí),加入12mL異丙醇和1.6mL15%鹽酸,回流反應(yīng)3小時(shí),冷卻后過濾,用10mL冷異丙醇洗2次,水洗2次,再用異丙醇洗1次。干燥得9.67g黃色結(jié)晶,熔點(diǎn)165~170℃(熔距不超過3℃),產(chǎn)率為85.0%。
1.3N-甲基-9,10-橋乙基蒽-9(10H)丙胺鹽酸鹽的合成
將9.67g的3-(9-蒽基)-丙烯醛填入盛有23mL甲苯的高壓裝置中,通入乙烯氣,攪拌加熱反應(yīng)3小時(shí),放至室溫后,加入11.9g甲胺醇溶液,通入氫氣,加熱90~100℃,反應(yīng)2.5小時(shí),蒸去溶劑,鹽酸成鹽。用無(wú)水乙醇—乙醚重結(jié)晶精制,得10.2g白色結(jié)晶,熔點(diǎn)238~242℃,收率78%。產(chǎn)品質(zhì)量合格,經(jīng)IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析可以確證為鹽酸馬普替林。
[1]尹燕杰, 張啟明, 白政忠, 安寧, & 黃海偉. (2008). 鹽酸馬普替林片的含量測(cè)定及其有關(guān)物質(zhì)研究. 藥物分析雜志(10), 1661-1664.
[2]陳玉忠, & 許桂艷. (2000). 鹽酸馬普替林的合成. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué)(5), 24-24.
[3]劉紹應(yīng). (2012). 鹽酸馬普替林治療冠心病合并抑郁焦慮癥的臨床觀察. 中外醫(yī)療, 31(22), 4-5.