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他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的大環(huán)內(nèi)酯類藥，有很強(qiáng)的免疫抑制作用，能專一地結(jié)合及抑制鈣調(diào)蛋白磷酸酶活性，抑制IL-2信號轉(zhuǎn)錄，從而抑制T細(xì)胞活化、抑制TNF-α、IL-1β和IL-6產(chǎn)生及T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增殖作用。與另一種鈣調(diào)蛋白磷酸酶抑制劑環(huán)孢素相比，他克莫司抑制T細(xì)胞活化的作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)少。目前，他克莫司在LN中的應(yīng)用尚缺乏統(tǒng)一的使用規(guī)范，為此，來自全國大型教學(xué)醫(yī)院的15位風(fēng)濕免疫科醫(yī)師根據(jù)檢索文獻(xiàn)，并結(jié)合我國的具體實(shí)際情況，經(jīng)過三輪的集體討論，達(dá)成了他克莫司在LN中應(yīng)用的專家共識。
提示
本共識涵蓋治療LN推薦 、專家共識解讀兩部分內(nèi)容，本文僅就專家共識解讀的部分內(nèi)容進(jìn)行闡述，感興趣讀者可訂閱中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2017年第七期。
專家共識解讀
1適用范圍及治療方案解讀：
他克莫司治療LN的研究主要來自中國和日本，研究表明，他克莫司聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及混合型LN的療效顯著（見表1），緩解率與環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯一致或優(yōu)于環(huán)磷酰胺，降尿蛋白效果尤其顯著。起始劑量為2~3 mg/d（體質(zhì)量≥60 kg，3 mg/d；體質(zhì)量<60 kg，2 mg/d或每日0.05 mg/kg），2個(gè)月后臨床癥狀無好轉(zhuǎn)，可逐漸增加劑量至每日0.1 mg/kg，維持藥物谷濃度為6~10 ng/ml，一般3個(gè)月即可出現(xiàn)緩解。若持續(xù)6~9個(gè)月仍未緩解，則考慮治療無效。
目前，關(guān)于他克莫司用于LN維持治療的大型臨床研究較少，僅有的幾項(xiàng)研究（見表2）提示，他克莫司用于LN維持治療有效安全，使用劑量為2~3 mg/d，藥物谷濃度為3~ 6 ng/ml，需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。臨床上，維持用藥時(shí)間的長短需根據(jù)患者的實(shí)際情況而定。據(jù)報(bào)道，目前他克莫司使用最長時(shí)間可達(dá)54個(gè)月。
難治性LN是指糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊或嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)治療12個(gè)月后仍反應(yīng)不佳或無效。他克莫司作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)免疫抑制劑，有較強(qiáng)的降尿蛋白作用，且能改善糖皮質(zhì)激素的耐藥現(xiàn)象，可用于難治性LN的治療。一項(xiàng)回顧性研究觀察了17例Ⅲ/Ⅳ或Ⅴ型LN患者，盡管使用了免疫抑制劑誘導(dǎo)治療，蛋白尿仍持續(xù)>2 g/d，加用他克莫司（0.07 mg·kg-1·d-1），12個(gè)月和24個(gè)月后，有效率分別達(dá)66.7%和80%。另一項(xiàng)前瞻性研究納入21例對標(biāo)準(zhǔn)治療效果欠佳的LN患者，病理類型包括Ⅳ/Ⅲ（33%）、Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ （33%）和V（33%）型LN，給予嗎替麥考酚酯（1 g/d）、他克莫司（4 mg/d）、潑尼松（≤10 mg/d）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，12個(gè)月后，9例患者（43%）完全應(yīng)答，5例患者（24%）部分應(yīng)答。
需要指出的是，目前關(guān)于他克莫司治療LN的研究缺乏大樣本、長期療效的研究數(shù)據(jù)，目前國際上尚未有將這類藥物作為LN的一線用藥，因此他克莫司適用于對一線藥物（糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯）無效或不耐受的Ⅲ、Ⅳ、V及混合型LN；而單純V型LN對激素及環(huán)磷酰胺療效差，他克莫司可作為V型狼瘡的一線免疫抑制劑。
2.使用方法及安全性解讀：
他克莫司在全消化道均可吸收?？崭箷r(shí)，吸收速率和程度最大，食物可影響他克莫司吸收速率和程度，尤其高脂飲食影響較大。他克莫司可頓服或分2次服用，前者可提高患者依從性，后者更利于藥物谷濃度的穩(wěn)定。他克莫司主要在肝臟和腸道代謝，肝功能異?？捎绊懰四敬x，因此，肝酶異常患者需降低他克莫司用量，從而避免他克莫司血藥濃度過高，增加不良反應(yīng)。他克莫司具有一定的腎毒性，血肌酐值超過正常值20%或腎小球?yàn)V過率估計(jì)值<40 ml·min-1·1.73 m-2的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用他克莫司，據(jù)報(bào)道，腎功能不全（肌酐>133 μmol/L，eGFR<40 ml·min-1·1.73 m-2）的LN患者維持藥物濃度為4 ng/ml時(shí)，仍具有較好的療效和安全性，因此，腎功能不全患者他克莫司藥物濃度最好控制在4 ng/ml以內(nèi)。
據(jù)報(bào)道，約11.5%的患者在開始他克莫司治療或調(diào)整他克莫司劑量后出現(xiàn)輕中度血糖升高，因此他克莫司治療期間應(yīng)監(jiān)測血糖。根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)他克莫司治療LN的感染風(fēng)險(xiǎn)與其他免疫抑制劑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對于免疫低下或缺陷的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用該藥，避免導(dǎo)致嚴(yán)重的感染。
他克莫司主要代謝酶為P450-3A4，凡是影響肝臟P450 3A酶系統(tǒng)的藥物均可能影響他克莫司的藥物濃度，已知他克莫司可與150多種藥物發(fā)生相互作用。抑制P450 3A酶而升高他克莫司血藥濃度的藥物有紅霉素、阿奇霉素、咪唑類抗真菌藥、伊曲康唑、甲硝唑和鈣離子拮抗劑等，與這些藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少他克莫司用量并監(jiān)測血藥濃度，警惕他克莫司的腎毒性；誘導(dǎo)P450 3A酶系而降低他克莫司血藥濃度的藥物有利福平和卡巴芬凈等，使用這些藥物時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加他克莫司的用量并監(jiān)測血藥濃度，以防血藥濃度太低而影響療效。
本文來源：選自《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》, 2017,21(07): 483-485.