105826-92-4 / 鹽酸托烷司瓊的藥理毒理和藥代動(dòng)力學(xué)

背景及概述^[1]

鹽酸托烷司瓊是強(qiáng)效選擇性5HT3受體拮抗劑，由諾華公司研制開(kāi)發(fā)，1992年在英國(guó)上市，商品名為Navoban，用于預(yù)防和治療放療化療引起的惡心、嘔吐。該藥已在全球數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，目前其適應(yīng)癥還擴(kuò)大到預(yù)防和治療兒童放化療惡心、嘔吐預(yù)防和治療成人術(shù)后惡心嘔吐，鹽酸托烷司瓊最大的特點(diǎn)是具有療效確切，耐受性好，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)且使用十分方便；只需在放化療前緩慢靜注或是輸注。

不良反應(yīng)^[2]

?鹽酸托烷司瓊通常耐受性良好，推薦劑量下的不良反應(yīng)為一過(guò)性。最常報(bào)道的不良反應(yīng)為5mg應(yīng)用引起的便秘（11%）,這些不良反應(yīng)在慢代謝者中比正常代謝者中更為常見(jiàn)。其它常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、頭昏、眩暈、疲勞和胃腸功能紊亂如腹痛和腹瀉等。也有虛脫、暈厥和心跳停止的個(gè)案報(bào)道，但尚不能確定與鹽酸托烷司瓊的因果關(guān)系。也有以下一種或多種I型變態(tài)反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道：面部潮紅和/或全身瘋疹、胸部壓迫感、呼吸困難、急性支氣管痙攣和低血壓。

藥物相互作用^[2]

?1.鹽酸托烷司瓊?cè)襞c利福平或其他肝酶誘導(dǎo)藥物（如苯巴比妥）同時(shí)使用，則可導(dǎo)致鹽酸托烷司瓊的血漿濃度降低，因此代謝正常者需增加劑量（代謝不良者不需增加）。 2.細(xì)胞色素P450酶抑制劑如西咪替丁對(duì)鹽酸托烷司瓊的血漿濃度的影響，在正常使用的情況下無(wú)需調(diào)整劑量。 3.接受靜脈高劑量(80mg)鹽酸托烷司瓊注射液的患者中觀察到臨床無(wú)意義的QTc延長(zhǎng)，因此當(dāng)與其他可能會(huì)導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的藥物合用時(shí)應(yīng)非常注意。 4.有心率或傳導(dǎo)異常疾病的患者以及同時(shí)服用抗心率失常藥物或β受體阻滯劑的患者應(yīng)用鹽酸托烷司瓊注射液應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥理毒理^[2]

?藥理作用

本品是一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺3(5-HT3)受體的強(qiáng)效、高選擇性的競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑。某些物質(zhì)包括一些化療藥可激發(fā)內(nèi)臟黏膜的類嗜鉻細(xì)胞釋放出5-羥色胺，從而誘發(fā)伴惡心的嘔吐反射。本品主要通過(guò)選擇性地阻斷外周神經(jīng)原的突觸前5-HT3受體而抑制嘔吐反射，另外，其止吐作用也可能與其通過(guò)對(duì)中樞5-HT3受體的直接阻斷而抑制最后區(qū)的迷走神經(jīng)的刺激作用有關(guān)。

毒理研究

遺傳毒性：文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸托烷司瓊對(duì)小鼠骨髓微核無(wú)明顯影響，體外高濃度也未見(jiàn)染色體畸變和致突變作用。 生殖毒性：動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)提示本品有潛在胚胎毒性。尚不清楚本品是否可進(jìn)入乳汁，因此哺乳期婦女不應(yīng)使用本品。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

?健康志愿者靜脈注射鹽酸托烷司瓊，消除半衰期（t1/2β）約為7.3～30.3小時(shí)，表觀分布容積(V)約為400～600升，蛋白結(jié)合率約為59～71％。 托烷司瓊的代謝與司巴丁/多聚異喹胍相關(guān)（細(xì)胞色素 P450 2D6），高加索人種中約8%人缺乏這種酶。托烷司瓊的代謝主要是吲哚環(huán)上5、6和7位的羥化，再進(jìn)一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物，最后經(jīng)尿或膽汁排出（代謝物經(jīng)尿和糞排出比例為5:1）。代謝物對(duì)5-HT3受體的作用極弱，故不呈現(xiàn)藥理作用。代謝正常者的消除半衰期（β相）約為7～10小時(shí)，在代謝不良者中，該值可能延長(zhǎng)至45小時(shí)。本品的總體清除率約為1升/分鐘，其中經(jīng)腎清除的約為10％。在代謝不良的患者中，盡管經(jīng)腎清除的比例不變，但總體清除率卻降為0.1～0.2升/分鐘。這種降低可導(dǎo)致消除半衰期延長(zhǎng)約4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容積與正常代謝者無(wú)顯著差別。在代謝不良者中，經(jīng)尿液排出的藥物原型比例較代謝正常者大。 在劑量超過(guò)10mg、每天二次的多天用藥期間，參與本品代謝的肝酶系統(tǒng)的代謝能力可達(dá)飽和，并可造成本品血濃度的劑量依賴性增高。然而，即使在代謝不良者中，這類劑量所產(chǎn)生的血藥暴露仍屬可較好耐受的水平。因此，如果采用5mg/天、共六天的給藥方案，不必?fù)?dān)心藥物的蓄積作用。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201911066731.5 鹽酸托烷司瓊的制備方法

[2] 鹽酸托烷司瓊注射液說(shuō)明書(shū)