107667-60-7 / 聚普瑞鋅的制備

背景及概述^[1][2]

聚普瑞鋅是由日本Hamari新藥株式會社開發(fā)的新型抗?jié)兯幬?，它是第一個用于臨床的含鋅化合物，該藥于1994年以商品名Promac在日本上市，劑型為顆粒劑。聚普瑞鋅是 L-肌肽鋅絡(luò)合物。L-肌肽是由β-丙氨酸和L-組氨酸組成的二肽，它是一種抗氧化劑；鋅可以促進傷口愈合。臨床實驗數(shù)據(jù)表明，聚普瑞鋅具有抗氧化及膜穩(wěn)定的作用，從而保持胃粘膜體內(nèi)平衡，達到保護胃粘膜細(xì)胞的作用，同時它也能促進傷口愈合，增強防御因子作用，達到防治消化性潰瘍的作用。

制備^[1]

現(xiàn)有的制備聚普瑞鋅的方法陳述如下：

1.從哺乳動物的肌肉中提取L-肌肽，L-肌肽經(jīng)成鹽、配位反應(yīng)得到聚普瑞鋅。該方 法所用L-肌肽中含有鐵及鐵合血紅素等雜質(zhì)，嚴(yán)重影響了所得聚普瑞鋅的品質(zhì)，故該方法未在工業(yè)上得到規(guī)模應(yīng)用。

2.不同的化工原料為初始原料，化學(xué)合成L-肌肽，L-肌肽經(jīng)成鹽(與氫氧化鈉、甲 醇鈉或堿性樹脂等)、鋅鹽配位反應(yīng)得到聚普瑞鋅。該類方法中生產(chǎn)的L-激肽避免了引入生化雜質(zhì)，聚普瑞鋅品質(zhì)及安全性顯著提高。具體合成L-肌肽的方法總結(jié)如下：

1)Sifferd等以β-丙氨酸為原料合成N-芐氧羰基-β-丙氨酸，再與亞硝酸鈉反應(yīng)生 成N-芐氧羰基疊氮，然后與L-組氨酸甲酯反應(yīng)，再經(jīng)水解、氫解得到L-肌肽。該方法中間體涉及易爆炸的疊氮化物，制備過程存在極大的安全隱患，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)Vnick等從β-丙氨酸出發(fā)，先合成二氫-1,3-噻唑-2,4-二酮中間體，再與L-組氨 酸反應(yīng)。得L-肌肽。此方法，生成的雜質(zhì)較多，產(chǎn)品質(zhì)量差，生產(chǎn)過程產(chǎn)生對環(huán)境污染嚴(yán)重的有毒硫化物。

3)Skoblik等和張國林等以Boc-β-丙氨酸或N-芐氧羰基-β-丙氨酸為原料，分別與丁二酰羥亞胺反應(yīng)得到相應(yīng)的N-羥基丁二酰羥亞胺酯，再與L-組氨酸反應(yīng)得到二肽，脫保 護基后，得L-肌肽，該方法，步驟長，生產(chǎn)成本高，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

4)日本專利P2005-306782，以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料，分別與對甲苯磺酸反應(yīng)，生成相應(yīng)的對甲苯磺酸鹽，此兩種鹽加熱反應(yīng)，生成L-肌肽的對甲苯磺酸鹽，后經(jīng)離子交換樹脂交換，得到L-肌肽，此路線短，但是產(chǎn)生大量的強酸廢水，環(huán)保成本壓力極大，且制 備所得產(chǎn)品收率及品質(zhì)均較低，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

5)李曉萌以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料，分別經(jīng)過硅保護，鄰苯二甲?；Ｗo，分 別生成三甲基硅基保護的L-組氨酸及鄰苯二甲?；彼?，鄰苯二甲酰基保護的丙氨酸轉(zhuǎn) 化成酰氯，再與三甲基硅基保護的L-組氨酸反應(yīng)，生成鄰苯二甲?；?L-肌肽，最后經(jīng)肼解 反應(yīng)，制備得到L-肌肽。此合成路線，較長，收率偏低，成本偏高但是制備所得產(chǎn)品質(zhì)量較 好，可以滿足制備聚普瑞鋅的要求，國內(nèi)已有企業(yè)應(yīng)用該路線生產(chǎn)L-肌肽。

6)US7162048報道，L-組氨酸和氰乙酸乙酯為原料，醇鈉為催化劑，經(jīng)氨解反應(yīng)合 成N-氰乙酰-L-組氨酸，經(jīng)催化氫化獲得L-肌肽。該路線較短，但是生成的雜質(zhì)較多，純化困難，且用到了額價格格較貴的銠碳催化劑，成本高。

7)日本特開公平07-116160號專利及日本特開2007-204397號專利中，L-肌肽經(jīng)成鹽反應(yīng)后、在醇類溶劑中配位反應(yīng)得到結(jié)晶性聚普瑞鋅，所得聚普瑞鋅含有大量的堿金屬鹽，需經(jīng)大量水洗滌除去該類鹽，經(jīng)水洗滌后的聚普瑞鋅，粘度大且含有大量的水，過濾時間長，需長時間烘干，且烘干后的聚普瑞鋅為硬塊或硬球，需長時間粉碎，才能達到目標(biāo)粒徑。

3.CN101659641專利，以L-肌肽為原料，將L-肌肽溶于純化水，經(jīng)離子交換樹脂活 化，再與鋅鹽反應(yīng)制備得到聚普瑞鋅。該方法優(yōu)勢是反應(yīng)過程避免了使用有機溶劑，合成成 本低，但是由此方法合成得到的聚普瑞鋅為無定型態(tài)，現(xiàn)在規(guī)模化生產(chǎn)用于制造聚普瑞鋅 制劑的原料為結(jié)晶性聚普瑞鋅。

4.KR2017023417專利，以L-肌肽為原料，L-肌肽和醋酸鋅的醇混懸液中，加入自制 醇的堿金屬鹽，制備聚普瑞鋅，加純化水精制聚普瑞鋅，除去副產(chǎn)物醋酸鹽。該方法使用醇 的堿金屬鹽為有機強堿，堿性過強，極易產(chǎn)生雜質(zhì)并發(fā)生副反應(yīng)，產(chǎn)品的后續(xù)精制困難。

綜上，上述方法存在缺點是：中間體L-肌肽純度低且雜質(zhì)含量高、聚普瑞鋅精制和 烘干消耗時間長，產(chǎn)生大量廢水、污染嚴(yán)重、工藝復(fù)雜、收率低、成本高等。鑒于此，有必要研發(fā)一種原材料廉價易得，工藝簡單、生產(chǎn)成本低的聚普瑞鋅的制備方法。

CN201710737311.X提供一種聚普瑞鋅的制備方法。本發(fā)明可以獲得高純度的L-肌肽和聚普瑞鋅，聚普瑞鋅精制烘干工藝耗時少，精品聚普瑞鋅易于粉 碎，收率高，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種聚普瑞鋅的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：在1,2-二氯乙烷存在下，將L-組氨酸、濃硫酸與六甲基二硅胺烷按照摩爾 比為1.0:(0.1～0.2):(1.5～5.5)混合在一起，于常壓、25～100℃，反應(yīng)8～16小時，再于- 0.08～-0.1MPa、50～80℃，蒸除上述1,2-二氯乙烷和六甲基二硅胺烷，在殘余物里加入二 氯甲烷混勻，得到三甲基硅基保護的L-組氨酸的二氯甲烷溶液；

步驟2：在甲苯存在下，2-氰基乙酸與?；噭┌凑漳柋葹?.0：(1.5～2.5)混合在一起，在常壓、25～100℃，反應(yīng)8～16小時，再于-0.08～-0.1MPa，50～85℃，蒸除上述甲 苯和?；噭?，得到2-氰基乙酰氯；

步驟3：控制反應(yīng)溫度-10～0℃，將步驟2得到的2-氰基乙酰氯與二氯甲烷配成2- 氰基乙酰氯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8～15％的溶液，滴加至步驟1得到的三甲基硅基保護的L-組氨酸的 二氯甲烷溶液中，0～30℃保溫反應(yīng)3～8小時，加入咪唑，繼續(xù)保溫0.5小時，于-0.08～-0.09MPa下蒸出二氯甲烷，加入甲醇重結(jié)晶，得到(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基) 丙酸，其中，所述三甲基硅基保護的L-組氨酸與2-氰基乙酰氯和咪唑的摩爾比為1.0:(1.1 ～1.5):(1.0～1.5)；

步驟4：將步驟3得到的(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，在催化劑下，經(jīng)催化氫化反應(yīng)，生成L-肌肽，過濾除去上述催化劑，濾液蒸出甲醇和水的混合物，殘余 物用甲醇水溶液打漿，得到L-肌肽粗品；

步驟5：將步驟4得到的L-肌肽粗品溶于純化水，經(jīng)堿性大孔離子交換樹脂吸附，用 堿金屬的醋酸鹽水溶液沖洗，得到L-肌肽堿金屬鹽的水溶液，經(jīng)噴霧干燥，得到L-肌肽的堿 金屬鹽固體；

步驟6：將步驟5得到的L-肌肽的堿金屬鹽固體溶于甲醇中，加入醋酸鋅的甲醇溶 液，反應(yīng)1～3小時，過濾，得到聚普瑞鋅粗品，經(jīng)甲醇水溶液打漿精制后，得到聚普瑞鋅的精品。

制劑^[2]

一、顆粒劑

制備工藝：

1）原輔料的處理

稱取處方量的原輔料，并將其粉碎過篩備用；

2）預(yù)混

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，取聚普瑞鋅和甘露醇進行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與羧甲基淀粉鈉進行等量遞加混合2次，得混合物；取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進行等量遞加混合3次；

3）制粒、干燥

按處方量稱取聚維酮K30，溶解于約350重量份的95%乙醇；將所得溶液均勻噴灑到步驟 1）所得混合藥粉，一邊噴灑，一邊混勻；再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴 灑到中間體軟材，一邊噴灑，一邊混勻；然后噴灑95%乙醇5~10重量份；將所得軟材使用 0.4mm孔徑篩碗擠出，再使用滾圓機滾圓；將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，于55~65℃干燥 至干燥失重小于2%；

4）篩分、整粒

將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒，將 30目篩以上的顆粒用32目篩整粒，收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒；

5）總混、分裝

將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進行混合，檢驗合格后分裝，即得。

二、口腔崩解片藥物組合物

制備聚普瑞鋅口腔崩解片(1000片)

制備工藝：

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、甜蜜素、檸檬酸、部分微晶纖維素，放入混合機內(nèi) 混勻，加入50％乙醇溶液作為潤濕劑，攪拌5分鐘，用40目篩制粒，50℃±5℃通風(fēng)干燥，干顆 粒過40目篩整粒，記錄干顆粒重量，并以此計算外加輔料微晶纖維素、低取代經(jīng)丙基纖維素、碳酸氫鈉、滑石粉、薄荷腦用量，按計算量稱取外加輔料與干顆粒充分混合均勻后，取樣化驗，合格壓片，成品檢測合格后雙鋁包裝并裝盒。

其他研究^[4]

何春生等人探討了聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的效果及安全性。方法:研究選取2014年1月-2015年6月筆者所在醫(yī)院就診的202例Hp相關(guān)性胃炎患者。用亂數(shù)表法將全部研究對象隨機分為兩組。觀察組106例,對照組96例。對照組奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。觀察組聚普瑞鋅75 mg+奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。14 d為一療程。對比兩組Hp根除率、總愈合率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果:觀察組Hp根除率81.1%(86/106),對照組Hp根除率64.6%(62/96),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組總愈合率為89.62%,明顯高于對照組的71.88%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.83%、2.08%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率,提高潰瘍愈合率,不良反應(yīng)少而輕,值得臨床推廣應(yīng)用。

主要參考資料

[1]CN201710737311.X 一種聚普瑞鋅的制備方法

[2]CN201611026946.0 一種聚普瑞鋅顆粒劑及其制備方法

[3]CN201610856047.7 一種聚普瑞鋅口腔崩解片藥物組合物及其制備方法

[4]何春生,金峰,石晉.聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的效果[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2018,16(11):15-16.