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107667-60-7 / 聚普瑞鋅的制備

背景及概述[1][2]

聚普瑞鋅是由日本Hamari新藥株式會社開發(fā)的新型抗?jié)兯幬?,它是第一個用于臨床的含鋅化合物,該藥于1994年以商品名Promac在日本上市,劑型為顆粒劑。聚普瑞鋅是 L-肌肽鋅絡(luò)合物。L-肌肽是由β-丙氨酸和L-組氨酸組成的二肽,它是一種抗氧化劑;鋅可以促進傷口愈合。臨床實驗數(shù)據(jù)表明,聚普瑞鋅具有抗氧化及膜穩(wěn)定的作用,從而保持胃粘膜體內(nèi)平衡,達到保護胃粘膜細(xì)胞的作用,同時它也能促進傷口愈合,增強防御因子作用,達到防治消化性潰瘍的作用。

聚普瑞鋅的制備

制備[1]

現(xiàn)有的制備聚普瑞鋅的方法陳述如下:

1.從哺乳動物的肌肉中提取L-肌肽,L-肌肽經(jīng)成鹽、配位反應(yīng)得到聚普瑞鋅。該方 法所用L-肌肽中含有鐵及鐵合血紅素等雜質(zhì),嚴(yán)重影響了所得聚普瑞鋅的品質(zhì),故該方法未在工業(yè)上得到規(guī)模應(yīng)用。

2.不同的化工原料為初始原料,化學(xué)合成L-肌肽,L-肌肽經(jīng)成鹽(與氫氧化鈉、甲 醇鈉或堿性樹脂等)、鋅鹽配位反應(yīng)得到聚普瑞鋅。該類方法中生產(chǎn)的L-激肽避免了引入生化雜質(zhì),聚普瑞鋅品質(zhì)及安全性顯著提高。具體合成L-肌肽的方法總結(jié)如下:

1)Sifferd等以β-丙氨酸為原料合成N-芐氧羰基-β-丙氨酸,再與亞硝酸鈉反應(yīng)生 成N-芐氧羰基疊氮,然后與L-組氨酸甲酯反應(yīng),再經(jīng)水解、氫解得到L-肌肽。該方法中間體涉及易爆炸的疊氮化物,制備過程存在極大的安全隱患,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)Vnick等從β-丙氨酸出發(fā),先合成二氫-1,3-噻唑-2,4-二酮中間體,再與L-組氨 酸反應(yīng)。得L-肌肽。此方法,生成的雜質(zhì)較多,產(chǎn)品質(zhì)量差,生產(chǎn)過程產(chǎn)生對環(huán)境污染嚴(yán)重的有毒硫化物。

3)Skoblik等和張國林等以Boc-β-丙氨酸或N-芐氧羰基-β-丙氨酸為原料,分別與丁二酰羥亞胺反應(yīng)得到相應(yīng)的N-羥基丁二酰羥亞胺酯,再與L-組氨酸反應(yīng)得到二肽,脫保 護基后,得L-肌肽,該方法,步驟長,生產(chǎn)成本高,不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

4)日本專利P2005-306782,以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料,分別與對甲苯磺酸反應(yīng),生成相應(yīng)的對甲苯磺酸鹽,此兩種鹽加熱反應(yīng),生成L-肌肽的對甲苯磺酸鹽,后經(jīng)離子交換樹脂交換,得到L-肌肽,此路線短,但是產(chǎn)生大量的強酸廢水,環(huán)保成本壓力極大,且制 備所得產(chǎn)品收率及品質(zhì)均較低,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

5)李曉萌以L-組氨酸及β-丙氨酸為原料,分別經(jīng)過硅保護,鄰苯二甲?;Wo,分 別生成三甲基硅基保護的L-組氨酸及鄰苯二甲?;彼?,鄰苯二甲酰基保護的丙氨酸轉(zhuǎn) 化成酰氯,再與三甲基硅基保護的L-組氨酸反應(yīng),生成鄰苯二甲?;?L-肌肽,最后經(jīng)肼解 反應(yīng),制備得到L-肌肽。此合成路線,較長,收率偏低,成本偏高但是制備所得產(chǎn)品質(zhì)量較 好,可以滿足制備聚普瑞鋅的要求,國內(nèi)已有企業(yè)應(yīng)用該路線生產(chǎn)L-肌肽。

6)US7162048報道,L-組氨酸和氰乙酸乙酯為原料,醇鈉為催化劑,經(jīng)氨解反應(yīng)合 成N-氰乙酰-L-組氨酸,經(jīng)催化氫化獲得L-肌肽。該路線較短,但是生成的雜質(zhì)較多,純化困難,且用到了額價格格較貴的銠碳催化劑,成本高。

7)日本特開公平07-116160號專利及日本特開2007-204397號專利中,L-肌肽經(jīng)成鹽反應(yīng)后、在醇類溶劑中配位反應(yīng)得到結(jié)晶性聚普瑞鋅,所得聚普瑞鋅含有大量的堿金屬鹽,需經(jīng)大量水洗滌除去該類鹽,經(jīng)水洗滌后的聚普瑞鋅,粘度大且含有大量的水,過濾時間長,需長時間烘干,且烘干后的聚普瑞鋅為硬塊或硬球,需長時間粉碎,才能達到目標(biāo)粒徑。

3.CN101659641專利,以L-肌肽為原料,將L-肌肽溶于純化水,經(jīng)離子交換樹脂活 化,再與鋅鹽反應(yīng)制備得到聚普瑞鋅。該方法優(yōu)勢是反應(yīng)過程避免了使用有機溶劑,合成成 本低,但是由此方法合成得到的聚普瑞鋅為無定型態(tài),現(xiàn)在規(guī)模化生產(chǎn)用于制造聚普瑞鋅 制劑的原料為結(jié)晶性聚普瑞鋅。

4.KR2017023417專利,以L-肌肽為原料,L-肌肽和醋酸鋅的醇混懸液中,加入自制 醇的堿金屬鹽,制備聚普瑞鋅,加純化水精制聚普瑞鋅,除去副產(chǎn)物醋酸鹽。該方法使用醇 的堿金屬鹽為有機強堿,堿性過強,極易產(chǎn)生雜質(zhì)并發(fā)生副反應(yīng),產(chǎn)品的后續(xù)精制困難。

綜上,上述方法存在缺點是:中間體L-肌肽純度低且雜質(zhì)含量高、聚普瑞鋅精制和 烘干消耗時間長,產(chǎn)生大量廢水、污染嚴(yán)重、工藝復(fù)雜、收率低、成本高等。鑒于此,有必要研發(fā)一種原材料廉價易得,工藝簡單、生產(chǎn)成本低的聚普瑞鋅的制備方法。

CN201710737311.X提供一種聚普瑞鋅的制備方法。本發(fā)明可以獲得高純度的L-肌肽和聚普瑞鋅,聚普瑞鋅精制烘干工藝耗時少,精品聚普瑞鋅易于粉 碎,收率高,成本低,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:一種聚普瑞鋅的制備方法,包括如下步驟:

步驟1:在1,2-二氯乙烷存在下,將L-組氨酸、濃硫酸與六甲基二硅胺烷按照摩爾 比為1.0:(0.1~0.2):(1.5~5.5)混合在一起,于常壓、25~100℃,反應(yīng)8~16小時,再于- 0.08~-0.1MPa、50~80℃,蒸除上述1,2-二氯乙烷和六甲基二硅胺烷,在殘余物里加入二 氯甲烷混勻,得到三甲基硅基保護的L-組氨酸的二氯甲烷溶液;

步驟2:在甲苯存在下,2-氰基乙酸與?;噭┌凑漳柋葹?.0:(1.5~2.5)混合在一起,在常壓、25~100℃,反應(yīng)8~16小時,再于-0.08~-0.1MPa,50~85℃,蒸除上述甲 苯和?;噭?,得到2-氰基乙酰氯;

步驟3:控制反應(yīng)溫度-10~0℃,將步驟2得到的2-氰基乙酰氯與二氯甲烷配成2- 氰基乙酰氯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8~15%的溶液,滴加至步驟1得到的三甲基硅基保護的L-組氨酸的 二氯甲烷溶液中,0~30℃保溫反應(yīng)3~8小時,加入咪唑,繼續(xù)保溫0.5小時,于-0.08~-0.09MPa下蒸出二氯甲烷,加入甲醇重結(jié)晶,得到(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基) 丙酸,其中,所述三甲基硅基保護的L-組氨酸與2-氰基乙酰氯和咪唑的摩爾比為1.0:(1.1 ~1.5):(1.0~1.5);

步驟4:將步驟3得到的(s)-2-氰基乙酰氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸,在催化劑下,經(jīng)催化氫化反應(yīng),生成L-肌肽,過濾除去上述催化劑,濾液蒸出甲醇和水的混合物,殘余 物用甲醇水溶液打漿,得到L-肌肽粗品;

步驟5:將步驟4得到的L-肌肽粗品溶于純化水,經(jīng)堿性大孔離子交換樹脂吸附,用 堿金屬的醋酸鹽水溶液沖洗,得到L-肌肽堿金屬鹽的水溶液,經(jīng)噴霧干燥,得到L-肌肽的堿 金屬鹽固體;

步驟6:將步驟5得到的L-肌肽的堿金屬鹽固體溶于甲醇中,加入醋酸鋅的甲醇溶 液,反應(yīng)1~3小時,過濾,得到聚普瑞鋅粗品,經(jīng)甲醇水溶液打漿精制后,得到聚普瑞鋅的精品。

制劑[2]

一、顆粒劑

制備工藝:

1)原輔料的處理

稱取處方量的原輔料,并將其粉碎過篩備用;

2)預(yù)混

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,取聚普瑞鋅和甘露醇進行等量遞加混合2次,得混合物;取混合物與羧甲基淀粉鈉進行等量遞加混合2次,得混合物;取混合物與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進行等量遞加混合3次;

3)制粒、干燥

按處方量稱取聚維酮K30,溶解于約350重量份的95%乙醇;將所得溶液均勻噴灑到步驟 1)所得混合藥粉,一邊噴灑,一邊混勻;再將處方量的30%聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液均勻噴 灑到中間體軟材,一邊噴灑,一邊混勻;然后噴灑95%乙醇5~10重量份;將所得軟材使用 0.4mm孔徑篩碗擠出,再使用滾圓機滾圓;將所得顆粒加入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中,于55~65℃干燥 至干燥失重小于2%;

4)篩分、整粒

將干燥后的顆粒分別用30目和40目篩過篩,收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒,將 30目篩以上的顆粒用32目篩整粒,收集30目篩以下和40目篩以上的顆粒;

5)總混、分裝

將步驟4制得的聚普瑞鋅中間體顆粒進行混合,檢驗合格后分裝,即得。

二、口腔崩解片藥物組合物

制備聚普瑞鋅口腔崩解片(1000片)

制備工藝:

按處方量稱取聚普瑞鋅、甘露醇、甜蜜素、檸檬酸、部分微晶纖維素,放入混合機內(nèi) 混勻,加入50%乙醇溶液作為潤濕劑,攪拌5分鐘,用40目篩制粒,50℃±5℃通風(fēng)干燥,干顆 粒過40目篩整粒,記錄干顆粒重量,并以此計算外加輔料微晶纖維素、低取代經(jīng)丙基纖維素、碳酸氫鈉、滑石粉、薄荷腦用量,按計算量稱取外加輔料與干顆粒充分混合均勻后,取樣化驗,合格壓片,成品檢測合格后雙鋁包裝并裝盒。

其他研究[4]

何春生等人探討了聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的效果及安全性。方法:研究選取2014年1月-2015年6月筆者所在醫(yī)院就診的202例Hp相關(guān)性胃炎患者。用亂數(shù)表法將全部研究對象隨機分為兩組。觀察組106例,對照組96例。對照組奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。觀察組聚普瑞鋅75 mg+奧美拉唑20 mg+阿莫西林1 g+克拉霉素0.5 g,2次/d。14 d為一療程。對比兩組Hp根除率、總愈合率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果:觀察組Hp根除率81.1%(86/106),對照組Hp根除率64.6%(62/96),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組總愈合率為89.62%,明顯高于對照組的71.88%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.83%、2.08%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率,提高潰瘍愈合率,不良反應(yīng)少而輕,值得臨床推廣應(yīng)用。

主要參考資料

[1]CN201710737311.X 一種聚普瑞鋅的制備方法

[2]CN201611026946.0 一種聚普瑞鋅顆粒劑及其制備方法

[3]CN201610856047.7 一種聚普瑞鋅口腔崩解片藥物組合物及其制備方法

[4]何春生,金峰,石晉.聚普瑞鋅聯(lián)合基于克拉霉素三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的效果[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2018,16(11):15-16.