118-91-2 / 鄰氯苯甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

鄰氯苯甲酸是一種用途極廣的農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料行業(yè)的重要中間體。鄰氯苯甲酸合成工藝中，主要有重氮化法、氧化法、氯化法、仿生催化氧化4種工藝生產(chǎn)方法。重氮化法反應(yīng)條件較為溫和，但工藝路線較長，成本高，三廢較多。氧化法工藝特點是以鄰氯甲苯為原料在催化條件下，直接氧化制得鄰氯苯甲酸。該法產(chǎn)品的后處理較為繁瑣，生產(chǎn)周期較長。氯化法是目前生產(chǎn)廠家常用的方法，但反應(yīng)時間長，且廢氣、廢水多，收率低，不適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。而仿生催化氧化綠色合成鄰氯苯甲酸將是一種比較有前途的方法。鄰氯苯甲酸作為一種重要的精細有機化工產(chǎn)品，有著廣闊的市場前景。如何結(jié)合我國實際，開發(fā)出一條流程短，反應(yīng)條件易于控制，收率高，成本低，又對環(huán)境友好的鄰氯苯甲酸合成路線已勢在必行。

應(yīng)用^[2-3]

鄰氯苯甲酸是一種用途極廣的農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料行業(yè)的重要中間體。在農(nóng)藥上主要用于合成殺蟲劑（蘇脲一號)和防霉劑，在醫(yī)藥上主要用于合成抗精神病藥奮乃靜、擬腎上腺藥曾魯本辛和喘通、抗真菌藥克霉唑、氯丙嗪、氯胺酮和雙氯滅痛等藥物，是堿量法和碘量法的標準試劑，用作膠粘劑和油漆的防腐劑，還可用于有機合成的原料、染料及彩色膠片，其市場前景較為廣闊[1，2]。鄰氯苯甲酸作為一種重要的精細有機化工產(chǎn)品，在近年來得到廣泛的研究。其應(yīng)用舉例如下：

1)制備甲芬那酸，以鄰氯苯甲酸為原料，在縛酸劑存在下，采用非質(zhì)子極性溶劑，成鹽得到鄰氯苯甲酸鹽；在脫水劑作用下，以金屬錳粉或錳鹽為催化劑，鄰氯苯甲酸鹽與2,3-二甲基苯胺進行縮合反應(yīng)，再經(jīng)酸化得到甲芬那酸。本發(fā)明提供了一種甲芬那酸的合成方法，具有反應(yīng)收率高、產(chǎn)物品質(zhì)高以及生產(chǎn)成本低的優(yōu)點，解決了現(xiàn)有制備方法中存在的產(chǎn)品收率較低和產(chǎn)品顏色較深的問題。

2)制備光引發(fā)劑2-異丙基硫雜蒽酮，具體是一種以對異丙基苯硫酚和鄰氯苯甲酸為主原料，經(jīng)縮合、脫溶、中和、環(huán)合、水解、重結(jié)晶等反應(yīng)步驟制備2-異丙基硫雜蒽酮的工藝方法。其特征在于以對異丙基苯硫酚和鄰氯苯甲酸為原料，在堿性(氫氧化鋰)條件下用四氫化萘為溶劑進行縮合，對異丙基苯硫酚∶鄰氯苯甲酸∶氫氧化鋰的摩爾比為1∶1~1.5∶2~2.5，優(yōu)選為1∶1.05∶2.1；縮合溫度在180-190℃，反應(yīng)6小時后經(jīng)脫溶、中和、環(huán)合、水解、重結(jié)晶等反應(yīng)步驟制備得產(chǎn)品。本發(fā)明的優(yōu)點在于原料易得，能提高工藝的可執(zhí)行性，而且生成的副產(chǎn)品氯化鋰經(jīng)處理出售可大大降低生產(chǎn)成本，同時制得的產(chǎn)品純度高，無異構(gòu)體。

制備^[1]

鄰氯苯甲酸的合成有多種路線，主要有重氮化法、氧化法、氯化水解法、仿生催化氧化法等合成方法。

1. 重氮化法降解反應(yīng)：

重氮化法是以苯酐為原料，首先與NaOH和NH4OH進行酰胺化反應(yīng)，生成鄰甲酰胺基苯甲酸鈉，經(jīng)NaOCl降解反應(yīng)，生成鄰氨基苯甲酸鈉，中和，精制而得鄰氨基苯甲酸，然后用Na2SO3、HCl進行重氮化反應(yīng)，所得重氮鹽在亞銅鹽催化下，重氮基置換成氯基而發(fā)生桑德邁耶爾轉(zhuǎn)化反應(yīng)，得鄰氯苯甲酸粗產(chǎn)品，經(jīng)精制后得成品[3]。有些廠家為降低成本，直接用鄰氨基苯甲酸重氮化，但鄰氨基苯甲酸是生產(chǎn)糖精鈉的副產(chǎn)物，目前來源很少，原料的短缺限制了工業(yè)生產(chǎn)。此方法的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，但其缺點是工藝路線較長，成本高，設(shè)備腐蝕嚴重，產(chǎn)生的廢水、廢氣多，環(huán)境污染嚴重，已逐漸被淘汰。

2. 氧化法氧化法

以鄰氯甲苯為原料，采用氧化的方法制備鄰氯苯甲酸。根據(jù)氧化劑不同，又可分為化學試劑氧化法和空氣氧化法。

1）化學試劑氧化法：采用化學試劑作為氧化劑，常用化學氧化劑有重NaCr2O4、KMnO4和NHO3等，由于NaCr2O4氧化法需要在H2SO4水溶液中進行，因此，設(shè)備腐蝕嚴重，且存在重金屬的回收及污染等系列問題，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。工業(yè)上以NHO3應(yīng)用較多。用KMnO4氧化時需要在大量水中進行，由于鄰氯甲苯不溶于水，該反應(yīng)屬兩相反應(yīng)，從而不易進行徹底，收率偏低。

2）空氣氧化法

空氣氧化法是指用空氣作為氧化劑，用鈷、錳等作催化劑，以低級脂肪族羧酸為溶劑，在加壓下一步氧化而成。此工藝缺點是環(huán)境污染嚴重，勞動衛(wèi)生條件差。此外，用羧酸作溶劑的工藝，生產(chǎn)成本高，母液不能直接循環(huán)使用，回收處理麻煩，設(shè)備腐蝕嚴重。液相催化空氣氧化催化劑，使用了催化劑，可以不用溶劑，用空氣氧化鄰氯甲苯合成鄰氯苯甲酸。該方法優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，母液可循環(huán)使用，環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕均較小，是一個綠色生產(chǎn)工藝，現(xiàn)已在國內(nèi)投產(chǎn)。與重氮化方法相比較，液相氧化法具有工藝路線短，廢氣、廢水少，成本低等優(yōu)點，不足之處是生產(chǎn)周期長，產(chǎn)品的后處理較為繁瑣等。目前，此工藝的研發(fā)大多處于催化劑和反應(yīng)條件的篩選優(yōu)化階段。

3. 氯化水解法

氯化法是以鄰氯甲苯為原料，先在PCl3催化劑存在下通Cl2制得鄰氯三氯甲苯，再水解為鄰氯苯甲酸。催化光氯化法與重氮化法及氧化法相比較，具有工藝流程短、反應(yīng)條件易于控制、收率高、成本低、環(huán)境污染小等諸多優(yōu)點。

4. 仿生催化氧化

仿生催化是不同于傳統(tǒng)化學催化和生物催化的非常規(guī)催化技術(shù)。它是基于生命體中酶的催化原理，通過用大環(huán)化合物模擬生物催化劑的某些活性基團或部位，設(shè)計合成出的具有生物催化劑某些功能的化學催化劑，并在生物酶用量的特定條件下模擬酶的催化過程，通過用簡單的均相反應(yīng)體系代替常規(guī)的多相催化反應(yīng)體系，實現(xiàn)在溫和的條件下，高活性、高選擇性地催化氧氣選擇性催化飽和烴，使之功能化的清潔化工生產(chǎn)技術(shù)。采用金屬卟啉類仿生催化劑代替常規(guī)催化劑，以清潔廉價的O2代替環(huán)境污染嚴重的化學氧化劑，以堿性介質(zhì)代替設(shè)備腐蝕嚴重的酸性介質(zhì)，研究出一種能在溫和條件下，催化氧氣液相氧化氯代甲苯綠色合成氯代苯甲酸的新方法，已有一定進展。

主要參考資料

[1] 鄰氯苯甲酸的合成研究進展

[2] CN201610475862.9一種甲芬那酸的合成方法

[3] CN200810025425.22-異丙基硫雜蒽酮的制備工