1191-95-3 / Lewis酸催化串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排構(gòu)建手性環(huán)丁酮

環(huán)丁烷類衍生物在藥物化學(xué)中是一類很重要的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)還廣泛存在于天然產(chǎn)物分子中。在各種構(gòu)建該類結(jié)構(gòu)的方法中，預(yù)先構(gòu)建手性環(huán)丁酮骨架已成為一種強(qiáng)有力的方法。受環(huán)張力的影響，環(huán)丁酮可通過開環(huán)或擴(kuò)環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樨S富而有價(jià)值的環(huán)狀或非環(huán)狀化合物。近期，Alexakis研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了手性磷酸催化鹵素誘導(dǎo)的烯基環(huán)丙醇的半頻哪醇重排反應(yīng)，高效構(gòu)建了手性β-鹵代螺環(huán)丁酮類化合物，此外Toste和Trost研究團(tuán)隊(duì)還分別報(bào)道了過渡金屬催化類似底物的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)。盡管環(huán)丙烷類底物發(fā)生1,2-烷基遷移到羰基化合物的半頻哪醇重排過程構(gòu)建α-羥基或α-硅氧基環(huán)丁酮的報(bào)道已經(jīng)幾十年的時(shí)間，但是該類反應(yīng)的不對稱催化模式到目前為止尚無報(bào)道。

最近，韓國成均館大學(xué)的Do Hyun Ryu研究團(tuán)隊(duì)基于以往的工作，發(fā)展了手性Lewis酸催化α-硅氧基丙烯醛與α-烷基或芳基重氮酯的不對稱串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排反應(yīng)（圖1）。反應(yīng)在手性氧雜硼雜環(huán)鎓離子催化劑的作用下，能夠形成具有手性β-季碳中心的α-硅氧基環(huán)丁酮，并具有優(yōu)秀的產(chǎn)率及立體選擇性。相關(guān)工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. 手性環(huán)丁酮的合成策略。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

作者首先選擇α-叔丁基二甲基硅氧基丙烯醛與無取代基的重氮苯乙酸乙酯作為模板底物，考察催化劑、溶劑以及硅醚的硅基取代基部分對反應(yīng)結(jié)果的影響，最終權(quán)衡產(chǎn)率、非對映選擇性和對映選擇性，催化劑4d脫穎而出，反應(yīng)以70%的產(chǎn)率、13:1的非對映選擇性和93%的對映選擇性得到手性產(chǎn)物2c。反應(yīng)過程中除了生成目標(biāo)產(chǎn)物之外，還有按照途徑b發(fā)生1,2-H遷移的副產(chǎn)物3形成（圖2）。

圖2. 反應(yīng)條件的篩選。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

在最佳條件下，作者對底物的適用范圍進(jìn)行了考察，主要探究重氮乙酸酯的R2和R1取代基對反應(yīng)結(jié)果的影響。當(dāng)R1為乙基時(shí)、R2為芳基時(shí)，苯環(huán)上取代基的位置和電性對反應(yīng)影響很小，反應(yīng)都能以良好的產(chǎn)率、非對映選擇性和優(yōu)秀的對映選擇性得到產(chǎn)物2c-2m。對于R1，不管是小位阻的甲基，還是大位阻的叔丁基，反應(yīng)都能以優(yōu)秀的結(jié)果得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)R2為烷基時(shí)，反應(yīng)同樣能取得優(yōu)秀的結(jié)果（圖3）。

圖3. 底物適用范圍的考察。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

為了證明反應(yīng)的實(shí)用性，作者對產(chǎn)物2n進(jìn)行了一系列衍生化實(shí)驗(yàn)。首先其可以高選擇性地還原為手性環(huán)丁醇5。其次，2n也可進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)，以75%的產(chǎn)率和97%的對映選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物6。同時(shí)，2n也可通過Tiffeneau-Demjanov類型的反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)環(huán)，得到手性環(huán)戊酮類產(chǎn)物（圖4）。

圖4. 產(chǎn)物的衍生化實(shí)驗(yàn)。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

為了驗(yàn)證該反應(yīng)過程是半頻哪醇重排的反應(yīng)，作者設(shè)計(jì)了控制實(shí)驗(yàn)。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到24 h時(shí)，體系中1i與2i的比例為1.3:1。而當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長為72 h時(shí)，2i的含量明顯增多?；衔?i在催化條件下反應(yīng)12 h，可以手性保持地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物2i。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)過程中首先生成中間體1，隨后發(fā)生重排轉(zhuǎn)化為2（圖5）。

圖5. 反應(yīng)機(jī)理的研究。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

基于實(shí)驗(yàn)結(jié)果和控制實(shí)驗(yàn)，作者提出了如圖6的反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)在Lewis酸的催化下首先生成環(huán)丙烷trans-1，其接著進(jìn)行協(xié)同的1,2-烷基遷移反應(yīng)以及硅基遷移反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物（圖6）。

圖6. 反應(yīng)可能的機(jī)理。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

Do Hyun Ryu教授研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了第一例手性Lewis酸催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排反應(yīng)，由此合成具有β-季碳中心的手性環(huán)丁酮。他們還通過分離出1-甲?；?1-硅氧基環(huán)丙烷，并且立體選擇性地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)丁酮確認(rèn)了反應(yīng)的機(jī)理。