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急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是一組造血干細(xì)胞異質(zhì)克隆性疾病，基因突變是除染色體異常之外，腫瘤細(xì)胞重要遺傳學(xué)改變的特征。20%～30%患者存在Fms樣的酪氨酸激酶-3(fms-liketyrosinekinase3，F(xiàn)LT3)基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列(internaltandemduplication，F(xiàn)LT3-ITD)突變，也是AML發(fā)生率最高的一種基因改變。FLT3-ITD突變后，酪氨酸激酶的活性增高，導(dǎo)致自發(fā)激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖，與AML的發(fā)生、進(jìn)展存在較密切關(guān)系，F(xiàn)LT3-ITD突變對(duì)AML的影響體現(xiàn)在長(zhǎng)期預(yù)后，如：總生存期(overallsurvival，OS)、無病生存期(DFS)、無事件存活期(event-freesurvival，EFS)和更高的累計(jì)復(fù)發(fā)(CＲＲ)的改變。midostaurin由瑞士諾華制藥公司研發(fā)，譯名為米哚妥林，代號(hào)PKC-412。
米哚妥林 (MS)是1977年從海洋鏈霉菌星形孢菌素培養(yǎng)液中分離的一種吲哚咔唑生物堿———十字孢堿(staurosporine)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得的活性衍生物，中文俗稱為4＇-N-苯甲酰胺基-十字孢堿。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的抑制藥，美國食品藥品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林與其他化學(xué)治療(化療)藥聯(lián)用，治療新診斷為FLT3基因突變的AML成年患者突破性治療藥的地位，并給予快速通道審評(píng)的待遇。2017年4月28日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Ｒydapt。此外，同時(shí)獲批還可用于治療成人侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多(ASM)、伴有血液腫瘤的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM-AHN)和肥大細(xì)胞白血病(MCL)等適應(yīng)證。
1. 致畸、致突變
尚未對(duì)米哚妥林進(jìn)行致癌性研究。米哚妥林無基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames試驗(yàn))或中國倉鼠V97細(xì)胞試驗(yàn)均為陰性。體外中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，米哚妥林能增加多倍體細(xì)胞的突變頻率，但不引起染色體斷裂。體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗(yàn)，給予最大耐受劑量(maximumtolerateddose，MTD)200mg·kg－1，按體表面積計(jì)算，1200mg·(m2)－1，相當(dāng)于人用推薦劑量的20倍，不發(fā)生染色體斷裂。
2. 對(duì)生殖能力的影響
分別對(duì)雄、雌性大鼠飼喂米哚妥林10，30和60mg·kg－1·d－1，按藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)計(jì)算，分別相當(dāng)于人用推薦劑量的0.01，0.05和0.1倍，雄大鼠服藥劑量≥10mg·kg－1·d－1時(shí)，觀察到睪丸退行性變和萎縮，劑量為60mg·kg－1·d－1，精子計(jì)數(shù)減少，活動(dòng)度降低和生殖器官質(zhì)量降低；而觀察到雌性大鼠胚胎再吸收增加，受孕率、植入物和活胚胎數(shù)降低。在一項(xiàng)對(duì)雄性犬進(jìn)行為期3個(gè)月的毒理學(xué)研究，給予≥3mg·kg－1·d－1的劑量，相當(dāng)于人用推薦劑量藥物接觸量的0.01倍，出現(xiàn)精子抑制作用。
1. 作用機(jī)制
米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的小分子抑制藥。體外生化或細(xì)胞試驗(yàn)表明，米哚妥林及其人體內(nèi)主要活性代謝物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosinekinasedomain，TKD)突變、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit，KIT)的野生型和D816V突變體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFＲα/β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFＲ-2)及絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)族成員的活性。米哚妥林顯示抑制FLT3基因受體信號(hào)和細(xì)胞增殖的能力，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞表達(dá)ITD和TKD突變體的FLT3受體凋亡或過量表達(dá)野生型FLT3和血小板衍生生長(zhǎng)因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受體細(xì)胞。米哚妥林也抑制肥大細(xì)胞KIT信號(hào)、細(xì)胞增殖和組胺釋放的能力，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
1. 體外活性
米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421通過對(duì)酪氨酸激酶受體FLT3和KIT的抑制作用對(duì)于控制AML和SM病變起重大作用。抑制FLT3D835Y的半數(shù)抑制濃度(IC50，單位：nmol·L－1)分別為3.6及6.0，2.29和10.2；抑制FLT3的IC50分別為19.8，11.3和59.5，均能使白血病細(xì)胞繁殖周期停滯，表達(dá)細(xì)胞突變受體凋亡或過量表達(dá)野生型FLT3受體；抑制蛋白激酶Cn的IC50分別為160、無適用數(shù)據(jù)(notapplicable，NA)和NA；抑制KIT的IC50分別為330及600、NA和NA，能干擾KIT的異常信號(hào)，在表達(dá)KIT基因突變的BaF3細(xì)胞系和原發(fā)性腫瘤肥大細(xì)胞中，抑制肥大細(xì)胞的繁殖、生存和組胺釋放；抑制脾臟酪氨酸激酶(Syk)的IC50分別為8.38，95及140，3.11和110；抑制集落刺激因子1受體(CSF1Ｒ)的IC50分別為25.9，NA和27.9；抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體ɑ(PDGFＲɑ)的IC50分別為34.2，NA和223；抑制PDGFＲβ的IC50分別為35.2，NA和NA；抑制絲氨酸/蘇氨酸的蛋白激酶Cɑ(proteinkinaseCɑ，PKCɑ)的IC50分別為203，22及280，152和927；抑制PKCβ1的IC50分別為263及30，NA和631；抑制PKCβ2的IC50分別為119及31，NA和NA；抑制PKC-g的IC50分別為24，NA和NA；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體KDＲ的IC50分別為86，NA和NA；抑制纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(fibroblastgrowthfactorreceptor-2，F(xiàn)GFＲ-2)的IC50分別為91，未評(píng)估(NE)和NE；抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶(ＲOS1)的IC50分別為NA，22.9和NA。
2. 心臟電生理學(xué)
一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥、陽性藥莫西沙星(moxifloxacin)對(duì)照，多劑量、盲態(tài)、平行組研究，評(píng)價(jià)口服米哚妥林75mg，bid，為期3d，對(duì)QTc間期延長(zhǎng)的影響。結(jié)果表明，QTc間期延長(zhǎng)或米哚妥林及其活性代謝物CGP62221和CGP52421的濃度與QTc間期變化之間的關(guān)系均無臨床意義。研究持續(xù)時(shí)間似乎不足以評(píng)價(jià)代謝物CGP52421對(duì)QT/QTc間期的影響。匯總晚期SM患者的臨床研究結(jié)果表明，有4.7%患者基線后QTcF間期＞480ms，未發(fā)現(xiàn)有患者QTcF間期＞500ms，另有6.3%患者與基線比較，QTcF間期＞60ms。另一項(xiàng)對(duì)于AML患者的隨機(jī)、安慰藥對(duì)照的研究，QTcF間期＞480ms，服藥組與安慰藥組分別為10.1%和5.7%；QTcF間期＞500ms，分別為6.2%和2.6%；QTcF間期＞60ms分別為18.4%和10.7%［1-3］。
米哚妥林的藥動(dòng)學(xué)顯示出依時(shí)性特征，開始服藥的第1周，血漿藥物谷濃度(Cmin)開始上升，約4周后，達(dá)到Cmin的最高值，其后，下降至穩(wěn)態(tài)；活性代謝物CGP62221有類似的趨勢(shì)；而另一個(gè)代謝物CGP52421恰好相反，血漿藥物濃度持續(xù)增加，4周后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。進(jìn)食時(shí)口服米哚妥林50或100mg，bid，米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和穩(wěn)態(tài)相似，但其Cmin和AUC0-168h的均值與SD分別僅為空腹服藥的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。
1. 吸收：空腹服藥，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時(shí)間(tmax)均值為服藥后1h(1～3)h。進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐(含脂肪50g、蛋白21g和碳水化合物18g，相當(dāng)于1913.46J)和進(jìn)食高脂餐(含脂肪66g、蛋白32g和碳水化合物64g，4216.31J)與空腹服藥比較，米哚妥林的接觸量用AUCinf表示，分別增加22%和59%。Cmax分別減少20%和27%。進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐和高脂餐時(shí)服藥，達(dá)到tmax的時(shí)間均延遲，中位tmax分別為2.5h及3.0h。
2. 分布：米哚妥林的表現(xiàn)分布容積幾何估算均值與變異系數(shù)(CV)95.2L(31%)。米哚妥林及其代謝物主要分布于血漿。在體外，米哚妥林、CGP62221和CGP52421與血漿蛋白結(jié)合率＞99.8%，米哚妥林主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合］。
3. 消除：米哚妥林終末端半衰期均值與CV為19h(20%)，CGP62221為32h (31%)，CGP52421為482h(25%)。健康受試者服米哚妥林50mg后，總清除率為3.4L·h。
4. 代謝：米哚妥林主要被CYP3A4代謝為2個(gè)活性代謝物：CGP62221為O-脫甲基化產(chǎn)物，CGP52421為單羥基化產(chǎn)物，其放射性均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)分別占循環(huán)中放射性總量的(28±2.7)%和(38±6.6)%。
5. 排泄：95%的劑量從糞排泄，其中，91%為代謝物，4%為未變化原型藥。尿中僅回收5%劑量。
6. 特殊人群藥動(dòng)學(xué)：20～94歲患者，輕至中度總膽紅素升高，分別＞正常上限(upperlimitofnormal，ULN)的1.0～1.5倍或1.5～3.0倍，輕至中度肝損傷患者，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)＞ULN或任何數(shù)值，輕至中度腎損傷患者，肌酐清除率估算值(CLcr)≥30mL·min－1，對(duì)米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421的藥動(dòng)學(xué)無臨床意義上的影響。尚不清楚嚴(yán)重肝損傷患者(總膽紅素＞3.0倍UL和AST為任何數(shù)值)和嚴(yán)重腎損傷患者(CLcr=15～29mL·min－1)對(duì)米哚妥林及其代謝物CGP62221或CGP52421藥動(dòng)學(xué)的影響。
1. 不良反應(yīng)概況：研發(fā)公司已完成23項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，僅對(duì)2項(xiàng)Ⅱ期臨床和1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供詳盡的安全性數(shù)據(jù)，累計(jì)納入患者859例，因試驗(yàn)條件各異，給藥時(shí)間長(zhǎng)短不一，臨床發(fā)生的不良反應(yīng)有較大差別，只按各批試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。
2. AML的臨床試驗(yàn)：納入717例患者，完成臨床試驗(yàn)研究后，可供評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)，治療組(n=355)，安慰藥組(n=354)。按任何級(jí)別和3～5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率及兩組用Fisher精確檢驗(yàn)后的P值，順次列舉：血液學(xué)毒性，血小板減少，為97.5%(346/355)，96.6%(342/354)和0.52；中性粒細(xì)胞減少95.2%(338/355)，95.8% (339/354)和0.86；貧血92.7%(329/355)，87.9%(311/354)和0.03；白細(xì)胞減少26.2% (93/355)，29.7%(105/354)和0.32；淋巴細(xì)胞減少19.2%(68/355)，22.0%(78/354)和0.35；其他血液或骨髓事件0.3%(1/355)，1.1%(4/354)和0.22；骨髓細(xì)胞減少0%，0.3%(1/354)和0.50；非血液學(xué)毒性，發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少81.7%(290/355)，82.5%(292/354)和0.84；感染52.4%(186/355)，50.3%(178/354)和0.60；淋巴細(xì)胞減少19.2%(68/355)，22.0%(78/354)和0.35；腹瀉15.8%(56/355)，15.3%(54/354)和0.92；低鉀血癥13.8%(49/355)，16.9%(60/354)和0.25；疼痛13.2%(47/355)，12.4% (44/354)和0.82；ALT升高12.7%(45/355)，9.3%(33/354)和0.19；皮疹或脫皮14.1% (50/355)，7.6%(27/354)和0.008；疲乏9.0%(32/355)，10.5%(37/354)和0.53；肺炎或肺浸潤(rùn)7.9%(28/355)，8.2%(29/354)和0.89；惡心5.6%(20/355)，9.6%(34/354)和0.05；低鈉血癥8.7%(31/355)，6.5%(23/354)和0.32；高膽紅素血癥7.0%(25/355)，7.9%(28/354)和0.67；黏膜炎或口炎6.2%(22/355)，7.9%(28/354)和0.38；低磷血癥5.4%(19/355)，8.2%(29/354)和0.14；低鈣血癥6.8%(24/355)、5.9%(21/354)和0.76。
3. 晚期SM的臨床試驗(yàn)：納入142例晚期SM患者，包括臨床試驗(yàn)三116例意向治療患者和試驗(yàn)四26例ASM患者，按發(fā)生所有級(jí)別和≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率依次為如下。胃腸道紊亂：惡心為81.7%(116/142)和6.3%(9/142)；嘔吐68.3%(97/142和6.3%(9/142)；腹瀉54.2%(77/142)和7.7%(11/142)；腹痛33.8%(48/142)和6.3% (9/142)；便秘28.9%(41/142)和0.7%(1/142)；胃腸道出血14.1%(20/142)和9.2% (13/142)。
一般性疾?。核[40.1%(57/142)和7.0%(10/142)；疲乏33.8%(48/142)和9.2%(13/142)；發(fā)熱26.8%(38/142)和4.2%(6/142)。感染：上呼吸道感染30.3%(43/142)和0.7%(1/142)；泌尿道感染16.2%(23/142)和2.8%(4/142)；肺炎9.9%(14/142)和7.7%(11/142)；皰疹病毒感染9.9%(14/142)和0.7%(1/142)。肌肉骨骼和結(jié)締組織?。杭∪夤趋捞弁?5.2%(50/142)和4.2%(6/142)；關(guān)節(jié)痛19.0%(27/142)2.1%(3/142)。
神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：頭痛26.1%(37/142)和0.7%(1/142)；眩暈12.7%(18/142)和0%。呼吸系統(tǒng)及胸部不適：呼吸困難23.2%(33/142)和7.0%(10/142)；咳嗽18.3%(26/142)和0.7%(1/142)；胸腔積液12.7%(18/142)和4.2%(6/142)；鼻出血12.0%(17/142)和2.8%(4/142)。
其他不適：皮疹14.1%(20/142)和2.8%(4/142)；QT間期延長(zhǎng)11.3%(16/142)和0.7%(1/142)；失眠11.3%(16/142)和0%；腎功能障礙11.3%(16/142)和4.9%(7/142)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：淋巴細(xì)胞減少66.2%(94/142)和42.3%(60/142)；白細(xì)胞減少61.3% (87/142)和19.0%(27/142)；貧血59.9%(85/142)和38.0%(54/142)；血小板減少50.0% (71/142)和26.8%(38/142)；嗜中性粒細(xì)胞減少49.3%(70/142)和21.8%(31/142)；高血糖80.3%(114/142)和18.3%(26/142)；堿性磷酸酶升高38.7%(55/142)和9.2% ( 13/142)；低鈣血癥38.7%(55/142)和2.1%(3/142)；脂酶升高37.3%(53/142)和18.3%(26/142)；高尿酸血癥37.3%(53/142)和11.3%(16/142)；谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高35.2%(50/142)和9.2%(13/142)；低鈉血癥33.8%(48/142)和4.9%(7/142)；AST升高31.7%(45/142)和2.8%(4/142)；ALT升高31.0%(44/142)和4.2%(6/142)；高膽紅素血癥28.9%(41/142)和4.2%(6/142)；低蛋白血癥26.8%(38/142)和0.7%(1/142)；低鉀血癥25.4%(36/142)和6.3%(9/142)；肌酐升高25.4%(36/142)和0.7%(1/142)；高鉀血癥23.2%(33/142)和4.2%(6/142)；低磷血癥21.8%(31/142)和0.7%(1/142)；淀粉酶升高19.7%(28/142)和7.0%(10/·1336·HeraldofMedicineVol.36No.11November2017142)；低鎂血癥19.7%(28/142)和0%。
1. AML：米哚妥林適用于與阿糖胞苷及柔紅霉素聯(lián)用的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療及阿糖胞苷鞏固化療后，對(duì)新診斷為基因FLT3突變陽性成年AML患者的治療，不適用作為AML患者的單藥誘導(dǎo)治療。
2. ASM：米哚妥林適用于ASM、SM-AHN和MCL成年患者的治療。
1. 劑型與規(guī)格：Ｒydapt為軟膠囊劑，只有一種規(guī)格，每粒含米哚妥林25mg。
2. 推薦劑量與服法
1）AML：患者在2個(gè)療程的誘導(dǎo)期(第1～3天)，靜脈推注鹽酸柔紅霉素和第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷之后的第8～21天，與食物同服米哚妥林50mg，bid，一個(gè)療程28d；其后是4個(gè)療程的鞏固治療期，于第1天、第3天和第5天，每12h靜脈滴注阿糖胞苷后的第8～21天，服米哚妥林50mg，bid；最后為維持治療期，共12個(gè)療程，服米哚妥林50mg，bid，直至疾病復(fù)發(fā)或不能耐受不良反應(yīng)。
2）ASM、SM-AHN和MCL：患者與食物同服米哚妥林100mg，bid，一個(gè)療程28d，直至疾病復(fù)發(fā)或不能耐受的不良反應(yīng)。開始治療的前4周，至少每周監(jiān)測(cè)患者的毒性反應(yīng)；其后8周，每隔一周監(jiān)測(cè)一次；繼續(xù)治療，每個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。
3）ASM、SM-AHN和MCL：患者發(fā)生不良反應(yīng)需要調(diào)整服藥劑量①M(fèi)CL患者的嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount，ANC)＜1×109·L－1，不認(rèn)為是米哚妥林的毒性。若患者ANC基線為(0.5～1.5)×109·L－1，ANC＜0.5×109·L－1為服米哚妥林引起的毒性，應(yīng)中斷服藥，直至ANC≥1×109·L－1，可在50mg，bid恢復(fù)服藥，耐受性尚可，增加至100mgbid。停藥后，ANC低值持續(xù)21d，應(yīng)懷疑與米哚妥林有關(guān)。②血小板計(jì)數(shù)＜50×109·L－1，不認(rèn)為是毒性反應(yīng)，患者的血小板計(jì)數(shù)基線為(25～75)×109·L－1，若＜25×109·L－1，應(yīng)中斷服藥，直≥25×109·L－1，可在50mg，bid，恢復(fù)服藥，若耐受性尚可，增加至100mg，bid。停藥后，血小板計(jì)數(shù)持續(xù)處于低值＞21d，應(yīng)懷疑與米哚妥林有關(guān)。③血紅蛋白＜8.0g·L－1，不認(rèn)為是毒性反應(yīng)或貧血會(huì)危及生命；而患者的血紅蛋白基線為8.0～10g·L－1，血紅蛋白＜8.0g·L－1，應(yīng)中斷服藥，直至血紅蛋白≥8.0g·L－1，可在50mg，bid，恢復(fù)服藥，若耐受性尚可，增加至100mgbid。停藥后，血紅蛋白持續(xù)處于低值＞21d，應(yīng)懷疑與米哚妥林有關(guān)。④盡管已采取最佳抗嘔吐治療措施，仍發(fā)生3/4級(jí)惡心和(或)嘔吐，可停藥3d(6劑)，再在50mg，bid恢復(fù)服藥，若耐受性尚可，增加至100mg，bid。⑤發(fā)生非血液學(xué)3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停服藥，直至不良反應(yīng)≤2級(jí)，恢復(fù)50mg，bid，若耐受性尚可，增加至100mg.
4）推薦服藥方法：為減少服藥后發(fā)生惡心和嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)，在服藥前可預(yù)防性服止吐藥：每天2次服藥，約間隔12h；膠囊不可打開或壓碎，應(yīng)整粒吞服；缺失一劑或服藥后嘔吐，當(dāng)日不可補(bǔ)足劑量，應(yīng)在預(yù)定的時(shí)間表服下一次劑量；若米哚妥林與可能延長(zhǎng)QT間期的藥物同時(shí)服用，應(yīng)采用心電圖評(píng)估QT間期。
1. 胚胎-胎兒毒性：根據(jù)作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究的發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女服米哚妥林可能危害胎兒。動(dòng)物研究表明，米哚妥林有致胚胎-胎仔毒性，包括后期致胚胎-胎仔死亡和降低胎仔出生后體質(zhì)量，給予低于人用推薦劑量時(shí)，出現(xiàn)胎仔發(fā)育生長(zhǎng)延遲。應(yīng)忠告妊娠婦女對(duì)胎兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。在米哚妥林治療開始前7d內(nèi)，應(yīng)檢驗(yàn)有生殖潛能女性的妊娠狀態(tài)。忠告在米哚妥林治療期間和末次劑量后至少4個(gè)月，必須使用有效避孕措施，女性的男伴侶在米哚妥林治療期間和末次劑量后至少4個(gè)月應(yīng)使用有效避孕措施。
2. 肺毒性患者：用米哚妥林單藥治療或與化療聯(lián)用治療時(shí)，曾發(fā)生間質(zhì)性肺病和肺炎，有一些是致命的病例。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀。經(jīng)受過間質(zhì)性肺病或
肺炎的體征或癥狀后，沒有查清其感染的病原學(xué)之前，應(yīng)終止服用。
3. 兒童用藥：尚未在兒童患者中確定米哚妥林的安全性和有效性，暫不推薦用藥。
4. 老年患者用藥：米哚妥林治療晚期SM的臨床研究在142例患者中，年齡≥65歲為45.1%(64/142)，年齡≥75歲為11.3%(16/142)。受試者年齡≥65歲與較年輕受試者間比較，未觀察到安全性或應(yīng)答率有總體差別，但不排除老年患者個(gè)體有更大的敏感性。而治療AML的臨床研究中，沒有包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的受試者，以確定這些患者是否與較年輕受試者有不同的反應(yīng)。
以星形孢菌素(Staurosporine)為原料，以二異丙基乙胺為縛酸劑，在氯仿溶液中以苯甲酰氯通過酰化反應(yīng)制得。合成方法如圖所示。
[1] 治療急性髓系白血病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥新藥-米哚妥林(midostaurin)
[2] CN200580028714.2米哚妥林用于治療胃腸道基質(zhì)瘤的用途
[3]米哚妥林