手機掃碼訪問本站
微信咨詢
有機硼酸化合物是一類重要的化學中間體,在有機合成中有廣泛的應(yīng)用。有機硼酸是Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的重要原料,可以與含有a,p不飽和鍵的羧基化合物進行共軛加成反應(yīng)。目前芳基硼酸的制備研究較多,而吡啶硼酸等雜環(huán)類硼酸的合成報道較少。在很多的醫(yī)藥、農(nóng)藥、離子液體等分子中含有吡啶結(jié)構(gòu),以吡啶硼酸為原料,通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng);可以將吡啶環(huán)引入到分子中,反應(yīng)條件溫和、收率高且環(huán)境友好。吡啶硼酸屬于雜環(huán)類硼酸,與芳基硼酸相比,合成條件較苛刻,且后處理方法也有所不同。1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯中文別名: N-乙酰基-3,6-二氫吡啶-4-硼酸酯,英文名稱:1-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)ethanone,CAS號:1227068-67-8,分子式:C13H22BNO3,分子量251.130,在醫(yī)藥化工領(lǐng)域被廣泛研究及應(yīng)用。
本文以1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶為起始物,通過與聯(lián)硼酸頻那醇酯和烷基鋰反應(yīng),制備了1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯,并對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化,探索出一條易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線,降低了生產(chǎn)成本,具有較高的實際應(yīng)用價值[1]。其合成反應(yīng)式如下圖:
圖1 1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯合成反應(yīng)式
在裝有加料漏洞的三口反應(yīng)瓶中,加入四氫呋喃溶液,啟動攪拌裝置,將1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶及頻哪醇硼烷加入至350mL四氫呋喃中,反應(yīng)液冷卻至-10℃,緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液175mL,滴畢,室溫反應(yīng)12小時。向反應(yīng)液中加入300mL的氯化銨水溶液,攪拌30分鐘,然后加入400mL乙酸乙酯,分出有機層,干燥,蒸干,殘余物用體積分數(shù)20%的乙醇重結(jié)晶,得產(chǎn)物1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。
在其他反應(yīng)條件不變的情況下,考察低溫反應(yīng)時間對收率的影響。反應(yīng)時間為1.0h時產(chǎn)率達到了82.20%,當反應(yīng)超過1.0h后,生成1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本保持不變。不同的反應(yīng)時間有不同的產(chǎn)率的原因在于,當反應(yīng)時間小于1.0h時由于反應(yīng)還沒有充分,不斷會有新的1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的生成,1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率會隨反應(yīng)的進行而增加;當反應(yīng)大于1.0h時,反應(yīng)已經(jīng)基本充分,隨反應(yīng)時間的延長,1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本不變。
在其他反應(yīng)條件不變的情況下,考察低溫反應(yīng)溫度對收率的影響。合成反應(yīng)的溫度對1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率的影響比較顯著,1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產(chǎn)率隨反應(yīng)溫度的變化規(guī)律是:隨著反應(yīng)溫度的降低,產(chǎn)率逐漸提高,其產(chǎn)率隨溫度降低到一定高度后基本上保持平穩(wěn)變化,在平穩(wěn)變化中會出現(xiàn)一個最高產(chǎn)率,以后就基本保持不變。
在調(diào)整反應(yīng)條件并只改變正丁基鋰的用量,當正丁基鋰達到0.040mool以上時其對1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本沒有影響。這是因為當加入正丁基鋰的用量充分時它就會與1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶充分反應(yīng),生成的硼酸酯就越充分,得到的1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率就越高。當正丁基鋰的用量逐漸減少時,在1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶的用量不變的前提下,正丁基鋰就逐漸不能與1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶充分反應(yīng)生成硼酸酯,這樣就會導(dǎo)致1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率降低。
在其他反應(yīng)條件不變的情況下,只改變合成1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯充分反應(yīng)生成硼酸酯時聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量,實驗采用聯(lián)硼酸頻那醇酯的量為0.030,0.035,0.040,0.043,0.048 mol。當聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量達到0.040摩爾以上的時候,其對1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率基本沒有影響。當加入足夠量的聯(lián)硼酸頻那醇酯時,它會和1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶與正丁基鋰生成的1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應(yīng),此時的產(chǎn)率基本保持不變且會在某一量達到最高;隨著聯(lián)硼酸頻那醇酯加入量的減少,不能將1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應(yīng)完全,1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率也會跟著逐漸降低。
以1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶為起始物,利用鋰試劑和硼酸酯合成了1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。結(jié)果表明,該合成工藝具有產(chǎn)率較高、易于工業(yè)化生產(chǎn)、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點。通過實驗,得到合成1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的優(yōu)化條件:反應(yīng)溫度為-60℃,反應(yīng)時間為1.0h,物料配比為以(1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶):(正丁基鋰):(聯(lián)硼酸頻那醇酯)-1.00:1.20:1.20,水解pH值為5.0,1-乙?;?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產(chǎn)率為82.20%,純度可達99.50%以上。
[1] COLLIBEES,YUJX.A facile and convenient synthesis of functionalized ortho-nitrophenyl boronic acids [J].Tetrahedron Letters. 2005.46.4453-4455.