122852-69-1/鹽酸阿洛司瓊的作用和用途

背景及概述^[1][2]

鹽酸阿洛司瓊化學(xué)名為2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-( 5-甲基-1H-咪唑-4-亞甲基 )-1H-吡啶駢 [4，3-b ]吲哚-1-酮鹽酸鹽，是葛蘭素公司開發(fā)的全球第一個應(yīng)激性腸道綜合征治療藥，于 1999年 8月由FDA批準(zhǔn)在美國上市，上市后曾因引起嚴(yán)重的便秘而被撤銷，因其不可替代的治療作用，DA于2002年5月重新批準(zhǔn)其上市銷售。文獻(xiàn)報(bào)道的阿洛司瓊合成有多條：路線一是2，4-哌啶二酮與 N-甲基苯肼縮合、環(huán)合，與 4-氯甲基-5-甲基咪唑在強(qiáng)堿性條件下縮合制得，本法缺點(diǎn)是4-氯甲基-5-甲基咪唑系由4-羥甲基-5-甲基咪唑 經(jīng)四步反應(yīng)制得，路線較長，且用到鈉氫，操作條件苛刻，成本高；路線二是以2-( 1-甲基 )吲哚-2-乙胺和4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保護(hù)物為原料，經(jīng)N-保護(hù)、強(qiáng)堿性條件縮合，水解，去N-磺胺保護(hù)等多步反應(yīng)制得，起始原料制備工藝復(fù)雜，過程中用到三氟醋酐，鈉氫，光氣，三氯化鋁等多種成本較高或毒性、腐蝕性很強(qiáng)的試劑；路線三前幾步反應(yīng)同路線一，只是縮合后與碘進(jìn)行自由基碘代，水解，再在醋酸鉛、三苯基膦和一氧化碳存在下環(huán)合，水解而得，路線長，收率低，試劑成本高，且有重金屬污染。

作用和用途^[2]

鹽酸阿洛司瓊為5-HT受體拮抗劑，可抑制非選擇性陽離子通道的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)，抑制胃腸道神經(jīng)元上的5-HT受體的活化，減少腸道分泌、蠕動和傳入疼痛信號。鹽酸阿洛司瓊用于治療女性以腹瀉為主要癥狀的腸易激綜合征，也用于治療腹痛、便急、大便頻繁等癥狀。

藥代動力學(xué)^[2]

健康女性受試者口服鹽酸阿洛司瓊1.0mg后1h，血藥濃度達(dá)到峰值，約為9.0ng/mL健康男性受試者口服鹽酸阿洛司瓊1.0mg后1h，血藥濃度達(dá)到峰值，約為9.0ng/mL。鹽酸阿洛司瓊通過肝臟被代謝，代謝產(chǎn)物的最大血藥濃度與原藥相比増大，同時半衰期也延長了一倍。藥物的消除主要經(jīng)腎臟排泄，尿中藥物的累積排泄率為73％。

不良反應(yīng)^[23]

鹽酸阿洛司瓊的嚴(yán)重不良反應(yīng)有貧血性結(jié)腸炎、嚴(yán)重便秘，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生頻率很低，且隨著使用劑量的減少，不良反應(yīng)癥狀得到緩解，故可通過減少服藥劑量來控制便秘這一不良反應(yīng)。其他不良反應(yīng)發(fā)生率約為1％-3％，包括唾液減少、胃腸痙攣、胃腸炎、消化不良、惡屯、、嘔吐、頭痛心率加快、血壓升高等。

藥物相互作用^[2]

抗抑郁藥氯伏沙明為CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2抑制劑，酮康唑?yàn)镃YP3A4抑制劑，而鹽酸阿洛司瓊經(jīng)肝臟代謝，故當(dāng)鹽酸阿洛司瓊與氯伏沙明或酮康唑共同服用后，氯伏沙明或酮康唑?qū)γ傅囊种谱饔媚苁果}酸阿洛司瓊的血藥濃度増加，同時半衰期也大大延長，増加的肝腎毒性。

制備 ^[2]

以 2，4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯與 N-甲基苯肼縮合 后在硫酸和醋酸存在下環(huán)合得制 2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并 [4、3-b ]吲哚-1-酮，然后甲基化，再與 4-羥甲基-5-甲基咪唑 在對甲苯磺酸催化下縮合。

1) 5，6-二氫-4-( N-甲基-2-苯肼 )-2 ( 1H)-吡啶 酮 (Ⅲ)

將 2，4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯 [4 ] ( 87 g，0.45 mol)溶于水 ( 350 ml)中，攪拌下慢慢加入 (38 ml)濃鹽酸 (溶于100 ml水中)，外溫 110℃回流 1 h，冷至室溫，加入 95% 乙醇 ( 150 ml)，慢慢加入 N-甲基苯 肼 ( 55 g，0.45 mol)，繼續(xù)攪拌，漸有固體析出，1 h 后補(bǔ)加水 ( 200 ml)，濾出固體，乙醇重結(jié)晶，干燥，得淺黃色固體 (Ⅲ ) ( 86 g，86% )，mp：164-165℃。

2) 2，3，4，5-四氫-5-甲基-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲 哚-1-酮 ( IV )

冰水冷卻攪拌下，將Ⅲ ( 76 g，0.35 mo l)與醋酸 (150 ml)混合，慢慢加入到濃硫酸 ( 150 ml)中 (控制溫度不超過 20℃ )，加畢，室溫?cái)嚢柽^夜，冰水冷卻下慢慢倒入 2 mo l /L氫氧化鈉 ( 1.35 L)中，攪拌 30 min，過濾，水洗，乙醇重結(jié)晶，真空干燥，得淺黃白色固體 (Ⅳ ) ( 48 g，68% ) mp：240-242℃。

3) 2，3，4，5-四氫-5-甲基-2-[( 5-甲基-1H-味唑- 4-基)甲基 ]-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲哚-1-酮鹽酸鹽 (鹽酸阿洛司瓊)

將Ⅳ ( 50 g，0.25 mol)、p-TsOH· H2 O ( 45 g，0.3 mol、4-羥甲基-5-甲基味唑鹽酸鹽 25 g，N-甲基吡咯烷酮 ( 250 ml)混合物慢慢升溫至 125～ 130℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng) 5 h，補(bǔ)加 2，4-羥甲基-5-甲基味唑 鹽酸鹽 (15 g )，繼續(xù)反應(yīng) 5 h，補(bǔ)加 2，4-羥甲基-5-甲基咪唑鹽酸鹽 (5 g )，再反應(yīng) 5 h，冷至室溫，加入水 ( 100 ml)，慢慢倒入 8%碳酸氫鈉 ( 750 ml)中，放入冰箱冷卻過夜，過濾，水洗，得淺白色固體。將所得固體懸于 95% 乙醇中 (1000 ml)，加熱至 40～ 50℃，加入濃鹽酸 (35 ml)，完全溶解后漸有固體析出，冰水冷卻攪拌 30 min，過濾，減壓干燥，得土白色固體 (Ⅰ) ( 54 g，65% )，供精制。

4)鹽酸阿洛司瓊的精制

取鹽酸阿洛司瓊粗品 (45 g )，懸于無水乙醇 (800 ml)中，加熱近沸，加入水 (100 ml)至全溶，加入活性炭 (5 g )，加熱回流 30 min，趁熱過濾，濾渣用乙醇 (50 ml)洗，合并濾液，放入冰箱冷凍析晶，過濾，減壓干燥，得白色到類白色晶體 36.5g( 81%)。

主要參考資料

[1] 鹽酸阿洛司瓊合成工藝改進(jìn)

[2] 鹽酸阿洛司瓊的合成工藝研究

[3] 最新藥物手冊