手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸伊托必利(itopride，商品名代林)具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。它通過阻斷多巴胺-2(Dopamine，D2)受體和抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性的協(xié)同作用，不僅刺激乙酰膽堿的釋放，還能抑制其降解，從而發(fā)揮促胃腸雙動力作用。伊托必利是一種具有與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制不完全相同的胃腸促動力藥，為胃腸動力障礙引起的前述癥狀的治療提供了一種新的選擇。伊托必利是具有雙重機(jī)制的胃腸雙動力藥物，并且具有止吐作用。臨床應(yīng)用顯示，鹽酸伊托必利每次50mg，tid，用于治療功能性消化不良及慢性胃炎耐受良好，癥狀改善率高，且無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，為安全有效的第3代胃腸動力藥物。
多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。伊托必利可拮抗多巴胺對胃十二指腸運(yùn)動的抑制，以致于有時比正常收縮更為明顯。在消化間期，伊托必利與乙酰膽堿比較，并不對胃腸道的收縮產(chǎn)生影響。而嗎丁啉在消化期和消化間期均有拮抗多巴胺作用，即在消化期和消化間期均可刺激胃十二指腸的收縮。
伊托必利對乙酰膽堿酯酶的抑制作用不但可以增強(qiáng)胃動力和抗嘔吐，而且對回腸收縮反應(yīng)也密切相關(guān)。伊托必利對膽堿酯酶活性的抑制特性的實(shí)驗中，將伊托必利對電鰻魚乙酰膽堿酯酶的抑制作用與對血清丁酰膽堿酯酶相比較。伊托必利對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的抑制作用與劑量相關(guān)。其對乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對丁酰膽堿酯酶的強(qiáng)100倍乙酰膽堿酯酶：IC50=(2.04±0.27)μM，丁酰膽堿酯酶：IC50=(252±20)μM。伊托必利對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的IC50之比較新斯的明大10.5倍，這表明伊托必利對乙酰膽堿酯酶的抑制較新斯的明有更大的選擇性。體外抗膽堿酯酶的活性研究結(jié)果表明：伊托必利有很強(qiáng)的抗膽堿酯酶作用，其抗膽堿酯酶活性呈量效關(guān)系，其IC50為2.9×10-6mol·L-1，其作用約為嗎丁啉的10倍。體內(nèi)抗膽堿酯酶的活性研究顯示，當(dāng)伊托必利的劑量為1～10mg·kg-1·h-1(靜脈注射)時能明顯增強(qiáng)乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮，收縮作用呈量效相關(guān)。當(dāng)伊托必利的劑量達(dá)到10mg·kg-1·h-1靜脈注射時也無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)。而嗎丁啉當(dāng)其劑量為10mg·kg-1·h-1時僅輕微地增強(qiáng)了乙酰膽堿誘導(dǎo)的胃竇收縮。伊托必利是一種具有選擇性和可逆行的乙酰膽堿酯酶抑制劑，并能增強(qiáng)乙酰膽堿引起豚鼠離體胃收縮。
(1)N-(4-羥基)苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制備：
對羥基芐胺200g與3，4-二甲氧基苯甲酰氯326g投入裝有1000ml二氯甲烷的干燥反應(yīng)瓶中。室溫攪拌下小心加入129g吡啶，升溫回流2h，反應(yīng)結(jié)束，蒸盡溶劑后，殘渣用水洗滌烘干得到黃色固體產(chǎn)物，重量448g，純度98％。收率95％.
(2)鹽酸伊托必利的制備：
將所得酰胺產(chǎn)物448g與2-氯-N，N-二甲基乙氨260g投入裝有1300mlDMF的干燥反應(yīng)瓶中，再投入2.6g碘化鉀，攪拌升溫至130-135℃，反應(yīng)8-10h，反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸盡溶劑后，往瓶中投入1200ml無水乙醇，攪拌溶解后，加入8ml30％鹽酸，少量活性炭脫色，過濾。冷凍母液，結(jié)晶，過濾，烘干得鹽酸伊托必利產(chǎn)品538g，純度99.5％。收率87％。
[1] 新型胃腸雙動力藥物—伊托必利
[2] 實(shí)用藥物手冊
[3] CN201711073714.5一種鹽酸伊托必利的合成方法