1229224-94-5/西那卡塞氧化物雜質(zhì)的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)，化學(xué)名為N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺鹽酸鹽，是1990年初發(fā)現(xiàn)擬鈣劑(calcimimetic)化合物以來(lái)首個(gè)用于治療因慢性腎病接受透析而引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，或甲狀旁腺瘤患者的高鈣血癥，及患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，但不能夠進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)的患者的重癥高血鈣。它可以通過(guò)增強(qiáng)鈣敏感受體對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感性而直接降低甲狀旁腺激素水平，進(jìn)而降低血鈣濃度。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Amgen公司生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞上市，商品名Sensipar；2007年協(xié)和麒麟公司生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞在日本上市，商品名Regpara；2014年6月被批準(zhǔn)在中國(guó)上市，商品名蓋平。鹽酸西那卡塞的有關(guān)物質(zhì)主要包括合成過(guò)程中殘留的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物和降解雜質(zhì)，其分析方法也多有報(bào)道。鹽酸西那卡塞具有仲胺結(jié)構(gòu)，容易發(fā)生氧化降解。文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸西那卡塞可被氧化為西那卡塞氧化物雜質(zhì)，其還會(huì)降解為具有肟結(jié)構(gòu)的(E)-1-(1-萘基)乙酮肟，氧化劑可以為雙氧水、間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)、過(guò)氧苯甲酸及過(guò)氧乙酸等。

制備^[1]

那卡塞氧化物雜質(zhì)制備如下：

向250ml單口燒瓶中加入鹽酸西那卡塞(6.01g，16.8mmol)和二氯甲烷(80ml)，降至0～10℃，分批加入m-CPBA(8.02g，46.5mmol)，加畢，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h。向反應(yīng)體系中加入1.2mol/L碳酸氫鈉溶液(40ml)，分液，有機(jī)相用純化水(60ml×3)洗滌。減壓濃縮有機(jī)相得油狀物(8.11g)。經(jīng)柱色譜[洗脫劑：石油醚∶二氯甲烷(5∶1)]分離純化得淡黃色油狀液體西那卡塞氧化物雜質(zhì)(1.58g，25.2％)，純度97.2％(HPLC歸一化法，條件同上，有西那卡塞氧化物雜質(zhì)相對(duì)西那卡塞的保留時(shí)間為1.27)。[α]D20-34.6°(c0.05，EtOAc)；ESI-MS(m/z)：374.1735[M+H]+；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：8.31(d，J=8.22Hz，1H)，7.86(d，J=7.74Hz，1H)，7.76(d，J=8.16Hz，1H)，7.58(d，J=7.02Hz，1H)，7.47～7.52(m，3H)，7.38～7.45(m，2H)，7.31(d，J=7.62Hz，1H)，7.23(d，J=7.62Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.54(d，J=6.30Hz，1H)，2.60～2.67(m，4H)，1.92～1.95(m，2H)，1.55(d，J=6.54Hz，3H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ：143.24，139.45，134.10，131.74，131.28，130.65，128.88，128.59，127.66，125.79，125.46，125.49，125.04，124.78，123.82，123.36，122.53，64.34，56.20，33.11，28.81，19.15。

主要參考資料

[1] 鹽酸西那卡塞有關(guān)物質(zhì)的合成