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克羅拉濱(Clofarabine)為核苷酸類似物，結(jié)合了氟達(dá)拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優(yōu)點(diǎn)，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶，是目前唯一適合用于治療兒童白血病的藥物，已有研究證明其治療有效率非常高，兩次常規(guī)化療無(wú)應(yīng)答的患者對(duì)該藥的總反應(yīng)率為31％；而且病人耐受性好，無(wú)不可預(yù)知的不良反應(yīng)；具有潛在廣譜抗腫瘤特性。同時(shí)，Clofarabine在復(fù)發(fā)或抵抗性急性髓細(xì)胞性白血病(AML)患兒中也顯示出希望，F(xiàn)DA的腫瘤藥咨詢委員會(huì)已經(jīng)要求在這部分患兒中進(jìn)行進(jìn)一步的研究，用于成人白血病和其他實(shí)體瘤的治療也正在研究中。由于在臨床實(shí)驗(yàn)中的顯著療效，尤其是作為第一個(gè)特別適合用于兒童白血病的治療藥物，克羅拉濱在醫(yī)藥學(xué)方面具有重大的意義。2004年12月28日，美國(guó)FDA通過(guò)快速通道批準(zhǔn)clofarabine用于治療兒童急性粒細(xì)胞性白血病(ALL)，也證明了其潛在的巨大臨床價(jià)值。
一種克羅拉濱原料藥的制備方法，包括以下步驟：
(1)反應(yīng)釜中加入1-氧-乙?；?2，3，5-三-氧-苯甲酰基-β-D-核糖和二氯甲烷，通溴化氫氣體反應(yīng)，加水?dāng)嚢?，取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，回收溶劑；加入正己烷，過(guò)濾，干燥得到1，3，5-3-氧-苯甲?；?α-D-呋喃核糖固體；
(2)1，3，5-3-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖中加入二氯甲烷，攪拌冷卻到-10℃，滴加磺酰氯，加入咪唑，攪拌；加入水?dāng)嚢?.5小時(shí)，分取有機(jī)相，采用無(wú)水硫酸鈉干燥后，回收溶劑得到淡黃色粘稠物，加入熱甲醇，攪拌溶解，冷卻至室溫，過(guò)濾，得到2-氧-咪唑磺?；?1，3，5-三-氧-苯甲?；?α-D-呋喃核糖固體；
(3)2-氧-咪唑磺?；?1，3，5-三-氧-苯甲?；?α-D-呋喃核糖中加入乙酸乙酯和Et3N*3HF，攪拌溶解后，升溫到60℃，攪拌2小時(shí)，繼續(xù)升溫到70℃，攪拌2小時(shí)，待冷卻到室溫后，用水洗滌，過(guò)濾，干燥得到2-去氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖固體；
(4)2-去氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖中加入二氯甲烷和溴化氫飽和醋酸溶液，密閉，置室溫?cái)嚢?4小時(shí)，分次倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌10分鐘，靜止后分取有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑，得到1-α-溴-2-去氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖油狀物；
(5)反應(yīng)釜中加入叔丁醇、乙腈和2-氯腺嘌呤，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入叔丁醇鉀和鈣氫，室溫下攪拌30分鐘；將1-α-溴-2-去氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰-α-D-阿拉伯呋喃糖溶解在叔丁醇和乙腈溶液中，滴加到反應(yīng)釜中，于40℃攪拌5小時(shí)；冷卻到室溫后，攪拌加入二氯甲烷，減壓抽濾，在硅膠上柱層析，收集冼脫液，濃縮蒸干得到2-氯-9-(3’，5’-二-氧-苯甲酰-2’-去氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤固體；
(6)2-氯-9-(3’，5’-二-氧-苯甲酰-2’-去氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤中加入甲醇，室溫?cái)嚢?，加入甲醇鈉甲醇溶液，于30℃下攪拌1小時(shí)；用醋酸中和，抽濾得到白色固體，用甲醇洗滌后，干燥得到克羅拉濱原料藥粗品。
步驟1化合物(3)的制備：1，3，5-三-氧-苯甲酰基核糖(3)的合成
在1L反應(yīng)瓶中加入500mL二氯甲烷和9.7mL甲醇，冰水浴冷卻至0～5℃，攪拌下小心加入17.8mL乙酰溴，在0℃攪拌反應(yīng)10分鐘，加入100.9克(1)，保持溫度在0℃～5℃反應(yīng)約2小時(shí)，反應(yīng)完后加入200mL水，室溫下攪拌1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層以二氯甲烷(2×200mL)提取，合并有機(jī)層，以硫酸鎂干燥約半小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至約300mL，冰水浴冷卻至0℃，攪拌下加入600mL正庚烷，析出白色固體，在0℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，晶體以3×50mL正庚烷/二氯甲烷(2/1)洗滌，立即將晶體轉(zhuǎn)入燒杯，放入真空干燥器抽干。得白色粉末(2)42g，收率45％。
步驟2化合物(4)的制備：2-脫氧-2-氟-1，3，5-三-氧-苯甲?；?α-D-呋喃核糖(4)的合成
在500mL反應(yīng)瓶中加入13.9g(2)和200mL二氯甲烷，攪拌下加入14.5gDAST，加熱至40～42℃攪拌反應(yīng)約18小時(shí)，冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3溶液200mL，攪拌約30分鐘，移入分液漏斗，分出有機(jī)相，再依次用水(2×200mL)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥約半小時(shí)，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，殘余物以100ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶。得白色粉末(4)9.2g，收率66％。32g化合物(3)(195mmol)加入350ml的DMF(無(wú)水處理)中，冰水浴下加入28克氫化鈉，攪拌半小時(shí)，滴加97ml的2，4-二氯氯芐，在35℃，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完后到入2500ml冰水中，有大量固體析出，到去上面的水層，固體用無(wú)水乙醇泡洗，過(guò)濾，二氯甲烷溶解，用鹽水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃干，用乙酸乙酯∶石油醚＝8∶1重結(jié)晶的白色固體77g化合物(4)，產(chǎn)率為94％。
步驟3化合物(5)的制備：1-溴-2-脫氧-2-氟-3，5-二-氧-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(5)的合成
在250mL反應(yīng)瓶中加入13.8g(4)和70mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢柘录尤?7.5mL溴化氫醋酸溶液(33％)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約18小時(shí)，依次用水(2×200mL)、飽和NaHCO3溶液200mL洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸干溶劑，得油狀物(4)12.4g，收率99％
步驟4化合物(7)的制備：2-氯腺嘌呤(7)的合成
在500mL三口反應(yīng)瓶中加入20.0g2，6-二氯嘌呤和200mL甲酰胺，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ氚睔猓郎刂?5℃，反應(yīng)液變稀，繼續(xù)通入氨氣，迅速澄清，升溫至100℃，有黃色固體析出。繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用少許甲酰胺洗滌2次，濾餅用1MNaOH水溶液(400mL)溶解，攪拌10分鐘，過(guò)濾，濾餅用1MNaOH水溶液洗滌，合并濾液和洗液，以醋酸調(diào)至中性，析出固體，過(guò)濾，濾餅用水、乙醇洗滌，烘干，得黃色粉末(7)15.3克。收率85％。
步驟5化合物(8)的制備：6-氨基-2-氯-9-(2’-脫氧-2’-氟-3’，5’-二-氧-苯甲?；?β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(8)的合成
在250mL反應(yīng)瓶中加入(7)4.5g、37.6mL乙腈、18.8mL叔戊醇、18.8mL二氯甲烷和0.93g氫化鈣，加熱至50℃，攪拌反應(yīng)10分鐘，加入2.6g叔丁醇鉀，攪拌反應(yīng)20分鐘，加入9.4g(5)溶于少許二氯甲烷的溶液，50℃下攪拌反應(yīng)11小時(shí)，過(guò)濾，濾液以少許硅膠吸附，減壓蒸干溶劑，以石油醚/乙酸乙酯：1/1進(jìn)行柱層析，得白色粉末(8)4克。收率35％。
步驟6化合物(1)的制備：6-氨基-2-氯-9-(2’-脫氧-2’-氟-β-D-呋喃核糖)-9H-嘌呤(1，克羅拉濱)的合成
在50mL反應(yīng)瓶中加入1.7g(8)、13.6mL甲醇，室溫下攪拌溶解，加入0.068g甲醇鈉，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，滴加冰醋酸至中性，冷卻至-18℃，有大量白色固體析出，過(guò)濾，固體以少許-15℃的甲醇洗滌，再加入12毫升甲醇，加熱至63℃溶解，冷卻，析出白色晶體，過(guò)濾，烘干，得白色晶體0.376克，純度99.6％，母液蒸干，得白色固體0.64克，收率35％，純度99.4％。
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN200810026740.7一種克羅拉濱原料藥的制備方法
[2][中國(guó)發(fā)明]CN200810023321.8一種核苷酸類似物克羅拉濱的合成方法