123663-49-0 / 艾拉莫德的應用

【背景及概述】^[1][2]

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是一種以對稱性、進行性、侵蝕性多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理改變?yōu)殛P節(jié)滑膜炎以及血管翳的形成。本病侵犯關節(jié)軟骨、軟骨下骨以及周圍軟組織，造成關節(jié)軟骨、骨和關節(jié)囊的破壞。疾病呈進行性發(fā)展，最終導致關節(jié)畸形、軀體殘疾、功能喪失，降低患者生活質(zhì)量。目前，RA 治療藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素以及生物制劑。傳統(tǒng)DMARDs 包括來氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等，已廣泛用于臨床，能有效降低疾病活動度、延緩病情展、降低致殘率，但此類藥物血液系統(tǒng)損害、肝腎損害、胃腸道反應等不良反應較常見。近年研制的生物制劑雖能有效抑制炎癥活動，不良反應少；但由于價格昂貴，患者依從性差，難以達到滿意的療效。

艾拉莫德（T-614）是一種新型DMARDs，成分為二酰胺基、甲酰基和甲基苯磺胺官能團的對氧奈酮衍生物。國內(nèi)外已有很多學者通過實驗研究對艾拉莫德治療RA 的作用機制進行了探討，表明艾拉莫德能夠有效抑制炎癥因子的分泌，抑制免疫應答，且能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達，抑制滑膜成纖維細胞增殖，具有抑制滑膜炎癥反應，減少骨破壞的作用。也有很多臨床試驗表明，艾拉莫德在RA 治療中具有顯著的有效性及較好的安全性。

【適應癥】^[3]

活動性類風濕關節(jié)炎。

【規(guī)格】^[3]

片劑：25mg

【用法用量】^[3]

口服。一次25mg(1片)，飯后服用，一日2次，早、晚各1次。

【藥代動力學】^[4]

艾拉莫德藥動學研究主要是以大鼠佐劑誘導關節(jié)炎(AA) 為動物模型，觀察正常與病理狀態(tài)下關節(jié)炎大鼠的體內(nèi)藥物濃度，研顯示，艾拉莫德在體內(nèi)符合一室模型的一級藥動學特性，其在大鼠肝臟、腎臟和子宮中的含量最高，腦部含量最低。給予大鼠灌胃艾拉莫德一日15、45 和135 mg/kg連續(xù)6 個月，45 和135 mg/kg 劑量組大鼠體重影響顯著，特別是雌性大鼠，自給藥后第5 周開始，生長速度明顯減慢，提示，該藥對體重的影響與用藥劑量及性別有關。

給藥3 個月后，45 和135 mg/kg組雌性大鼠出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高而白蛋白水平顯著降低，且以135 mg/kg 組最為明顯；給藥6 個月，135 mg/kg 組雌性大鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血清總膽紅素和尿素氮水平升高，總蛋白和白蛋白水平降低且出現(xiàn)蛋白尿，停藥1 個月后蛋白尿消失；血液學部分標受藥物影響較為顯著，血紅蛋白水平降低，血小板水平增加，但未見凝血時間縮短或延長。停藥1 個月后各項指標均恢復正常。

【不良反應】^[4]

艾拉莫德和柳氮磺吡啶的安全性和有效性相似，常見不良反應主要有氨基轉(zhuǎn)移酶升高、上腹痛和口腔炎，最常發(fā)生不良反應的時間在第4 ～8 周，同時艾拉莫德對接受過其他DEMRD 治療但效果不佳的患者療效更為顯著。

【藥物相互作用】^[3]

1. 體外試驗表明，艾拉莫德對CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本無抑制作用，表明本品不會因抑制上述P450同工酶而對通過這些酶代謝的藥物產(chǎn)生影響。

2. 本品與華法林聯(lián)合用藥時華法林的作用被增強，進而引發(fā)嚴重出血的病例報告。當患者必須使用華法林進行治療時，應優(yōu)先使用華法林進行治療，禁止給予本品。

3. 與非甾體抗炎藥聯(lián)用：當出現(xiàn)消化道潰瘍時，應停止非甾體抗炎藥和本品的使用。

4. 與西咪替丁聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度升高，不良反應發(fā)生率升高。當異常出現(xiàn)時，應降低本品用量、停藥等措施妥善處理。

5. 與苯巴比妥聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度降低。

【注意事項】^[3]

1. 哺乳期婦女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低體重患者；伴有貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥的患者；骨髓功能低下患者；患有腎病的患者。

2. 一般注意事項

（1）肝毒性：由于在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率較高，在服用本品前必須進行肝功能檢查。有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時間間隔視病人具體情況而定。

（2）活動性胃腸道疾病：對于有活動性胃腸疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時通知醫(yī)生并盡早去醫(yī)院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥并進行對癥治療。

（3）在服用本品前必須進行血液、腎功能等檢查。在用藥過程中應對臨床癥狀進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時進行妥善處理。需要說明的是，當出現(xiàn)紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少等血液疾病時，應根據(jù)需要中止或暫停本品的使用，并進行妥善處理。

（4）由于有可能會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，所以在本品用藥過程中應注意發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當出現(xiàn)異常時進行妥善處理。

（5）由于在單獨使用本品的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)低體重（不足40 kg）患者的不良反應發(fā)生率較高，因此當對低體重患者使用本品時，應對患者的狀態(tài)進行充分觀察，當發(fā)現(xiàn)異常時進行妥善處理。

（6）由于尚未明確與甲氨蝶呤以外抗風濕藥聯(lián)合用藥時的有效性和安全性，應需要特別留意聯(lián)合用藥臨床觀察。

（7）由于沒有在治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性的臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。

【禁忌】^[3]

1. 孕婦或有懷孕可能性的婦女。在動物試驗（大鼠）中發(fā)現(xiàn)本品具有致畸性，可導致早期胎兒死亡率升高以及胎兒動脈血管收縮。

2. 患有嚴重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障礙的不良反應，所以可能會導致原有肝病進一步惡化。

3. 患有消化性潰瘍的患者，或有消化性潰瘍既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性潰瘍的不良反應，所以可能會導致原有消化性潰瘍進一步惡化。

4. 對本品所含成分有過敏既往史的患者。

【主要參考資料】

[1] 高晶月, 劉維. 艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的研究進展[J]. 風濕病與關節(jié)炎, 2017, 6(3): 69-72.

[2] 郝春芳, 劉毅, 趙毅. 艾拉莫德在類風濕關節(jié)炎治療中的研究[J]. 華西醫(yī)學, 2013.

[3] 艾拉莫德片說明書

[4] 張源潮, 王峰, 王威嚴, 等. 類風濕關節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J]. 世界臨床藥物, 2013 (2): 65-69.

[5] 汪燕翔, 高紅, 曹鳳華, 等. 艾拉莫德的合成研究[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(23): 2042-2044.