124436-59-5 / 吡羅達(dá)韋的說(shuō)明書

背景及概述^[1]

普通感冒是人類遇到的最普遍的感染癥狀，也稱急性鼻炎，主要的癥狀包括鼻塞，流涕，打噴嚏，喉嚨腫痛，咳嗽，聲音嘶啞，寒戰(zhàn)，體溫增高或略有增高。由于細(xì)菌的繼發(fā)感染，還可以合并鼻竇炎、中耳炎等。年輕的成年人的病程為天，有四分之一的病例的癥狀持續(xù)兩星期，兒童和老年人的病程會(huì)更長(zhǎng)。感冒對(duì)于健康的人是自限性的。但是會(huì)引起并發(fā)癥如二次的細(xì)菌感染，慢性阻塞性氣管疾病和肺的纖維化。盡管大多數(shù)病例的癥病是良性的，但它仍然是社會(huì)重要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

吡羅達(dá)韋（Pirodavir，R77975）和它的前任R61837 ，是由Janssen研究基金會(huì)發(fā)現(xiàn)的。這兩個(gè)化合物都有抑制許多鼻病毒血清型復(fù)制的顯著活性。與R61837相比， 吡羅達(dá)韋在體外的抗病毒能力強(qiáng)500倍，在0.1微克/毫升或更低濃度其可以抑制大約80%的鼻病毒血清型。一天鼻噴霧6次連續(xù)5天，病毒脫落顯著減少，但沒(méi)有觀察到臨床益處。

吡羅達(dá)韋缺乏臨床效果可能是由于它的低水溶性，使得它難于以和呼吸分泌物一致的水溶液形式給藥，和或吡羅達(dá)韋中不穩(wěn)定的酯基易于快速水解成相應(yīng)的無(wú)活性的酸。相對(duì)于吡羅達(dá)韋盡管R61837對(duì)大多數(shù)鼻病毒亞型的活性低，當(dāng)預(yù)防給藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)它對(duì)于預(yù)防鼻一病毒9引起的志愿者感冒是有效果的。鼻噴霧于病毒感染前28小時(shí)給藥一天6次連續(xù)4天總劑25毫克，可以控制癥狀直到停藥48小時(shí)。

結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系^[1]

1.小分子配體在疏水口袋中的位置

小分子中的苯環(huán)位于疏水口袋的最里面，噠嗪環(huán)位于疏水口袋的入口處。

2.小分子配體在疏水口袋中的構(gòu)象

小分子配體中的噠嗪環(huán)和哌啶環(huán)是共平面的，哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象，哌啶環(huán)和苯環(huán)大約成70度的夾角。

3.小分子配體與疏水口袋中的氨基酸殘基的作用

噠嗪環(huán)的1位氮原子通過(guò)水分子，DMAO分子與氨基酸殘基ASN219形成氫鍵作用。噠嗪環(huán)上的碳原子與氨基酸殘基PHE124有范德華力作用，噠嗪環(huán)與氨基酸殘基TYR152有軌道的相互作用，噠嗪環(huán)與氨基酸殘基LEU106有疏水作用。哌啶環(huán)上的碳原子與氨基酸殘基MET221，SER126，ILE104有范德華力作用，苯環(huán)上的碳原子與氨基酸殘基VAL188，VAL191，ILE104，LEU106有范德華力作用，苯環(huán)與氨基酸殘基TYR152有軌道的相互作用。苯環(huán)上的取代基與SER107，ILE215，CS199，LEU166有范德華力作用。

對(duì)比、研究、分析吡羅達(dá)韋的衍生物的生物活性數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)分子頭部可以是含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的五元或六元雜環(huán)，以噠嗦和唆哇為佳，在雜環(huán)上引入鹵素，中部雜環(huán)為呱綻或呱嗦，中部雜環(huán)與苯環(huán)以-CH2-CH2-O(S)-連接，尾部苯環(huán)或毗綻環(huán)的酯結(jié)構(gòu)均有利于其生物活性的提高。

藥理作用^[1]

吡羅達(dá)韋（Pirodavir，R77975）是由Janssen研究基金會(huì)發(fā)現(xiàn)的。這個(gè)化合物有抑制許多鼻病毒血清型復(fù)制的顯著活性。吡羅達(dá)韋在體外的抗病毒能力強(qiáng)， 在0.1微克/毫升或更低濃度其可以抑制大約80%的鼻病毒血清型。吡羅達(dá)韋作用在鼻病毒的疏水性口袋，通過(guò)阻止病毒粘附和抑制病毒脫殼來(lái)發(fā)揮抗病毒作用。吡羅達(dá)韋與鼻病毒VP1的疏水性口袋的結(jié)合如圖所示：

小分子配體吡羅達(dá)韋用棍式模型表示，疏水口袋用紫顏色表示，可以看出分子為線性且有一定的長(zhǎng)度，并且有雜環(huán)結(jié)構(gòu)，能充分的占據(jù)疏水口袋，才能很好的發(fā)揮抗病毒活性。

制備^[1]

50毫升三頸瓶中加入0.223g（0.001mol）2-甲基[1-(6-甲基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基〕乙醇，0.125g（0.001mol）對(duì)羥基苯甲酸乙酯，0.31g三苯基麟。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴冷卻下，滴加溶于0.49g四氫呋喃的偶氮二甲酸二乙酯0.146g，5h后，旋干溶劑，倒入水中，用二氯甲烷萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)柱層析（洗脫劑：石油醚：丙酮：三乙胺=10：2：0.1）分離，得4-〔2-[1-(6-甲基-噠嗪-3-基)-對(duì)-哌啶-4-基]-乙氧基〕-苯甲酸乙酯0.2g，收率54%。

主要參考資料

[1]米春來(lái). 抗鼻病毒藥物的設(shè)計(jì)合成及生物活性評(píng)價(jià)[D]. 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 2005.