1247-42-3 / 甲基潑尼松的制備

背景及概述^[1-2]

甲基潑尼松為中效類固醇激素，人工合成制成，除對(duì)脊髓水腫可起到減輕效果外，大劑量甲基潑尼松龍應(yīng)用時(shí)能使引起神經(jīng)病變的脂質(zhì)過(guò)氧化受到抑制，使脊髓神經(jīng)興奮性增加，加快了神經(jīng)生理功能的恢復(fù)進(jìn)程，代謝不經(jīng)過(guò)肝臟，對(duì)水鈉代謝有較小的影響，可直接對(duì)靶細(xì)胞作用起到免疫抑制、抗炎、抗毒的效果，療程短、起效快、并發(fā)癥少。甲基潑尼松在臨床上主要用于原發(fā)及繼發(fā)性腎上皮質(zhì)功能減退、腦水腫、風(fēng)濕病、急性支氣管炎、皮膚病、紅斑狼瘡、腫瘤化療引起的惡心、嘔吐等許多疾病的治療，副作用低，效果好，市場(chǎng)前景廣闊。

應(yīng)用^[3]

甲基潑尼松屬于糖皮質(zhì)激素類藥，用于危重疾病的急救，還可用于內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性病、皮膚疾病、過(guò)敏反應(yīng)、眼科疾病、胃腸道疾病、血液疾病、白血病、休克、腦水腫、多發(fā)性神經(jīng)炎、脊髓炎及防止癌癥化療引起的嘔吐等。目前臨床上主要用于臟器移植。

藥物過(guò)量^[4]

未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇急性過(guò)量引起的臨床綜合征。皮質(zhì)類固醇用藥過(guò)量引起的急性毒性和/或死亡罕有報(bào)道。如果發(fā)生藥物過(guò)量，沒(méi)有特效的解毒劑，治療是支持對(duì)癥性的。本品可經(jīng)透析排出。

藥理毒理^[4]

本品為可供靜脈及肌內(nèi)注射用的甲潑尼龍，是一種合成的糖皮質(zhì)激素。這種高濃度的水溶液特別適用于需用作用強(qiáng)、起效快的激素治療的疾病狀態(tài)。甲潑尼龍具有很強(qiáng)的抗炎、免疫抑制及抗過(guò)敏活性。糖皮質(zhì)激素?cái)U(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜，并與胞漿內(nèi)特異的受體相結(jié)合。此結(jié)合物隨后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA（染色質(zhì)）結(jié)合，啟動(dòng)信使核糖核酸（mRNA）的轉(zhuǎn)錄，繼而合成各種酶蛋白，據(jù)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素最終即靠這些酶得以發(fā)揮其多種全身作用。糖皮質(zhì)激素不僅對(duì)炎癥和免疫過(guò)程有重要作用，而且影響碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并且對(duì)心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有作用。

1）作用于炎癥和免疫過(guò)程：糖皮質(zhì)激素的大部分治療作用都與它的抗炎、免疫抑制和抗過(guò)敏特性有關(guān)，這些特性會(huì)導(dǎo)致下列結(jié)果：-減少炎癥病灶周圍的免疫活性細(xì)胞-減少血管擴(kuò)張-穩(wěn)定溶酶體膜-抑制吞噬作用-減少前列腺素和相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生4mg甲潑尼龍的糖皮質(zhì)激素作用（抗炎作用）與20mg氫化可的松相同。甲潑尼龍僅有很低的鹽皮質(zhì)激素作用（200mg甲潑尼龍等價(jià)于1mg脫氧皮質(zhì)酮）。

2）對(duì)碳水化合物及蛋白質(zhì)代謝的作用：糖皮質(zhì)激素具有分解蛋白質(zhì)的作用，釋放出的氨基酸經(jīng)糖異生過(guò)程在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖和糖原；同時(shí)，外周組織對(duì)葡萄糖的吸收減少，從而導(dǎo)致血糖增高和葡萄糖尿。有糖尿病傾向的患者尤其明顯。--對(duì)脂肪代謝的作用：糖皮質(zhì)激素具有分解脂肪的作用，該作用主要影響四肢；另外，糖皮質(zhì)激素又具有脂肪合成作用，該作用在胸部、頸部和頭部尤為明顯。所有這些導(dǎo)致了脂肪的重新分布。糖皮質(zhì)激素的最大藥理作用出現(xiàn)在血藥峰濃度之后，表明其大部分作用是通過(guò)改變酶活性引起的，而不是藥物的直接作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

甲潑尼龍的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，不受給藥途徑的影響。采用高效液相色譜分析方法測(cè)定甲潑尼龍的血漿濃度。對(duì)14例健康成年男性志愿者經(jīng)肌內(nèi)注射給予40mg劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉，給藥后1小時(shí)達(dá)到平均峰濃度454ng/mL。給藥后12小時(shí)，甲潑尼龍的血漿濃度下降至31.9ng/mL。給藥后18小時(shí)檢測(cè)不到甲潑尼龍。根據(jù)濃度時(shí)間曲線下面積，提示總的藥物吸收的一個(gè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射甲潑尼龍琥珀酸鈉與靜脈注射相同劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉等效。研究結(jié)果證明，經(jīng)過(guò)所有的給藥途徑，甲潑尼龍的琥珀酸鈉酯都能迅速、廣泛地轉(zhuǎn)化為等量的活性成分甲潑尼龍。經(jīng)靜脈注射和肌內(nèi)注射給藥后的游離甲潑尼龍的吸收程度相等，而且顯著高于那些經(jīng)口服溶液或者口服甲潑尼龍片劑給藥的吸收程度。經(jīng)靜脈注射和肌內(nèi)注射給藥的甲潑尼龍的吸收程度相當(dāng)，盡管經(jīng)靜脈注射給藥后到達(dá)體循環(huán)的半琥珀酸酯的量較高，這表明經(jīng)肌內(nèi)注射給藥后藥物在組織中轉(zhuǎn)化，隨后以游離甲潑尼龍的形式吸收。甲潑尼龍廣泛地分布到組織中，穿過(guò)血腦屏障，可經(jīng)乳汁分泌。甲潑尼龍的人血漿蛋白結(jié)合率約為77%。甲潑尼龍經(jīng)人肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，其中主要有20α-羥基甲潑尼龍和20β-羥基甲潑尼龍。在肝臟主要通過(guò)CYP3A4代謝。總甲潑尼龍的平均消除半衰期在1.8~5.2小時(shí)范圍，其表觀分布容積約為1.4mL/kg，總清除率約為5~6mL/min/kg。與許多CYP3A4底物類似，甲潑尼龍也可能是三磷酸腺苷結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白的底物，影響組織分布以及與其它藥物的相互作用。對(duì)于腎功能衰竭的患者不需要調(diào)整劑量。甲潑尼龍可經(jīng)血透析。

制備^[1-2]

A、合成溴羥物

在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入100gDB11、250ml冰醋酸、100g40%的氫溴酸，保溫于20-25度攪拌反應(yīng)4～6小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，加入100g20%燒堿溶液中和，然后，減壓濃縮回收溶劑，冷卻，加入500ml自來(lái)水，攪拌析晶60-90分鐘后，離心，洗滌，甩濾，濾液和洗液排放至廢水處理池，濾餅干燥得溴羥物：9a溴-16b甲基-醋酸潑尼松龍122g，HPLC含量98.5%，重量收率122%；

B、合成脫溴物

在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g溴羥物，1000mlDMF，在20-25度使溴羥物完全溶解，通入氮?dú)?，攪拌，加?0g醋酸銨及5g1%的鈀碳催化劑，置換空氣，保溫于25～30℃通入氫氣反應(yīng)12-16小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，停止通氫氣，通氮置換后，趁熱氮?dú)鈮簽V，濾餅用50mlDMF分二次洗滌，濾液與洗液合并，減壓濃縮回收99-95%有機(jī)溶劑，然后降溫，加入600ml自來(lái)水水析，離心，濾液減壓回收殘余有機(jī)溶劑，然后排入廢水處理池，濾餅水洗干燥，得脫溴物粗品85g，HPLC含量98.0%，重量收率85%；將上述粗品溶入700ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以70ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液和洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得脫溴物精品75g，HPLC含量99.0%，本步重量總收率75%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中；

C、合成醋酸甲基潑尼松

在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g脫溴物，1000ml甲苯，在常溫下攪拌使其溶解，再加入30g80%的甲酸溶液，使體系呈酸性；另在一個(gè)1000ml滴液瓶中加入50ml雙氧水與500ml甲苯配成溶液備用。將上述脫溴物溶液降溫至5-10度后，慢慢滴加上述雙氧水甲苯溶液，約1.0-1.5小時(shí)內(nèi)加完，加完后再在5-15度下保溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，保溫至25-30度，滴加300ml10%的保險(xiǎn)粉水溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫于25-30度繼續(xù)反應(yīng)1.0-1.5小時(shí)，以徹底破壞雙氧水，然后分水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，再減壓濃縮回收90-95%的有機(jī)溶劑后，冷卻降溫至10-25度，加入適量的自來(lái)水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干燥，得醋酸甲基潑尼松粗品95g，HPLC含量98.5%，重量收率95%；將上述粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以50ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液與洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得醋酸甲基潑尼松精品85g，HPLC含量99.4%，本步重量總收率85%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中；

D、合成甲基潑尼松

在一個(gè)2000ml三口瓶中，加入100g醋酸甲基潑尼松，1000ml95%的乙醇，在20-25度使醋酸甲基潑尼松完全溶解，攪拌下加入30g燒堿，保溫于35-40度下水解反應(yīng)6-8小時(shí)，TLC確認(rèn)反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完后，保溫于25-30度，慢慢加入600ml30%的鹽酸溶液，約0.5-1.0小時(shí)內(nèi)滴完，然后再保溫繼續(xù)中和反應(yīng)0.5-1.0小時(shí)，使體系PH保持6.5-7.0，然后減壓濃縮回收90-95%的酒精，冷卻降溫至0-15度，加入500ml的自來(lái)水，攪拌析晶1.5-2.5小時(shí)，離心，濾液排入廢水處理池，濾餅洗滌干燥，得甲基潑尼松粗品85g，HPLC含量98.5%，重量收率85%；將上述甲基潑尼松粗品溶入950ml酒精中，加入5g活性炭，然后加熱回流1.0-1.5小時(shí)，趁熱壓濾，濾餅以50ml酒精分二次泡洗后送廠家回收，濾液與洗液合并后減壓濃縮回收90%酒精，冷卻至-5-0度，攪拌結(jié)晶2-3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用5ml冷酒精漂洗，烘干得甲基潑尼松精品75g，HPLC含量99.5%，本步重量總收率75%，濾液回收酒精與母液料套用于下批精制工藝中。

參考文獻(xiàn)

[1]甲基潑尼松龍?jiān)诩毙约顾柩字械膽?yīng)用效果評(píng)價(jià)

[2]CN201710493975.6制備甲基潑尼松龍的方法

[3]甲基潑尼松說(shuō)明書(shū)

[4]CN201710766072.0一種甲基潑尼松的制備方法