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鹽酸伐昔洛韋化學(xué)名稱(chēng)為：L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是阿昔洛韋的體前藥。進(jìn)入體內(nèi)后立即水解成阿昔洛韋發(fā)揮藥效，用于治療水痘帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒引起的感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染。與阿昔洛韋相比，鹽酸伐昔洛韋水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線用藥。
鹽酸伐昔洛韋口服給藥后在體內(nèi)水解成阿昔洛韋，阿昔洛韋進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng)病毒胸腺激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。鹽酸伐昔洛韋的抗病毒活性?xún)?yōu)于阿昔洛韋，并且其代謝物在體內(nèi)沒(méi)有積蓄現(xiàn)象。
鹽酸伐昔洛韋是復(fù)雜的多晶型藥物，目前公開(kāi)的晶型有無(wú)水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型藥物對(duì)生物體吸收影響很大，同時(shí)不同晶型藥物的穩(wěn)定性也不同，有些晶型不僅生物活性差異非常顯著，而且會(huì)干擾藥物的臨床應(yīng)用。所以更全面的認(rèn)識(shí)鹽酸伐昔洛韋的晶型，通過(guò)嘗試多種方法尋找到生物吸收性好、穩(wěn)定性高和適于臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)晶型很有必要。
為了克服阿昔洛韋的缺點(diǎn),尋找更為有效的抗病毒新藥,藥物學(xué)家合成了一系列阿昔洛韋的類(lèi)似物,并從中找到了較為理想的新一代抗病毒藥——鹽酸代昔洛韋。該藥由英國(guó)Wellcome公司于80年代研究開(kāi)發(fā)。1992年3月進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。1995年1月在英國(guó)、愛(ài)爾蘭、瑞典、法國(guó)等西歐國(guó)家上市,同年6月通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn),現(xiàn)已在數(shù)十個(gè)國(guó)家申請(qǐng)上市,用于治療敏感DNA病毒所致的疾病。
注意事項(xiàng)：
無(wú)論服用鹽酸伐昔洛韋片多長(zhǎng)時(shí)間都可能會(huì)有危害，而長(zhǎng)期用藥會(huì)發(fā)生耐藥。嚴(yán)重免疫功能缺陷者長(zhǎng)期或多次應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋片治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對(duì)鹽酸伐昔洛韋片耐藥。
(1)神經(jīng)系統(tǒng) 常見(jiàn)：頭痛。
(2)胃腸道 常見(jiàn)：惡心。
(3)血液和淋巴系統(tǒng) 非常罕見(jiàn)：白細(xì)胞減少癥，血小板減少癥。白細(xì)胞減少癥主要見(jiàn)于免疫缺失的患者。
(4)免疫系統(tǒng) 非常罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)。
(5)耐藥 嚴(yán)重免疫功能缺陷者長(zhǎng)期或多次應(yīng)用鹽酸伐昔洛韋片治療后可能引起單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒對(duì)鹽酸伐昔洛韋片耐藥。如單純皰疹患者應(yīng)用后皮損不見(jiàn)改善者應(yīng)測(cè)試單純皰疹病毒對(duì)鹽酸伐昔洛韋片的敏感性。
溫馨提示：
1、隨訪檢查：由于生殖器皰疹患者大多易患子宮頸癌，因此患者至少應(yīng)一年檢查一次，以早期發(fā)現(xiàn)。
2、服藥期間應(yīng)給予患者充分的水，防止阿昔洛韋在腎小管內(nèi)沉淀。
3、生殖器復(fù)發(fā)性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。鹽酸伐昔洛韋片對(duì)生育的影響及致突變作用，因此口服劑量與療程不應(yīng)超過(guò)推薦標(biāo)準(zhǔn)。生殖器復(fù)發(fā)性皰疹的長(zhǎng)程療法也不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。
在室溫下，將鹽酸伐昔洛韋(1g)以淤漿形式懸浮在丁酮(MEK)(15mL)中24小時(shí)。過(guò)濾混合物，并在60℃干燥分離的固體24小時(shí)，得到鹽酸伐昔洛韋形式I。在室溫下，使用機(jī)械攪拌器，將鹽酸伐昔洛韋(1g)以淤漿形式懸浮在異丙醇(15mL)中24小時(shí)。過(guò)濾混合物，并在60℃干燥分離的固體24小時(shí)，得到鹽酸伐昔洛韋形式II。
1）在500ml潔凈干燥的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入二環(huán)己基碳化二亞胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應(yīng)約2.5小時(shí)，HTLC檢測(cè)反應(yīng)液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結(jié)束反應(yīng)，過(guò)濾除去生成的固體雜質(zhì)，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.8g，收率為170%。
2）在500ml潔凈的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入無(wú)水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.1g和甲酸鈉2.4g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至70℃，保溫反應(yīng)3h，過(guò)濾，向?yàn)V液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調(diào)pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過(guò)濾至結(jié)晶瓶后，向結(jié)晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養(yǎng)晶30min，繼續(xù)滴加95％乙醇164g，滴加結(jié)束后，養(yǎng)晶1h，過(guò)濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產(chǎn)品鹽酸伐昔洛韋35.7g，收率為77.6%，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品含量為99.2%。
[1]張征. (1999). 鹽酸伐昔洛韋. 中國(guó)抗生素雜志(2), 160-160.
[2] 朱世斌. (2000). 新一代廣譜抗病毒藥―鹽酸伐昔洛韋. 中國(guó)藥師, 3(3), 189-190.
[3] 張艷琳, 蔣學(xué)華, & 王凌. (2012). 不同廠家鹽酸伐昔洛韋片的體外溶出曲線比較. 中國(guó)抗生素雜志, 37(3), 227-230.