1257-19-8 / 曲美他嗪雜質(zhì)B

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫(yī)師對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑恼J識逐漸深入，其治療方法也在不斷進展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發(fā)揮心肌保護作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細胞能量代謝。大量基礎(chǔ)研究證實，鹽酸曲美他嗪能減少細胞內(nèi)H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細胞保護作用，且不影響血流動力學，無副性肌力作用。其良好的藥物學效應(yīng)，受到臨床醫(yī)師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經(jīng)得到肯定，無明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，對于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長期應(yīng)用的不良反應(yīng)等臨床資料較少，還有待進一步的研究。目前檢測到的曲美他嗪雜質(zhì)主要有8種，包括曲美他嗪雜質(zhì)A、美他嗪雜質(zhì)B、美他嗪雜質(zhì)C、美他嗪雜質(zhì)D、美他嗪雜質(zhì)E、美他嗪雜質(zhì)F、美他嗪雜質(zhì)G、美他嗪雜質(zhì)H，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對雜質(zhì)分析進行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。

【結(jié)構(gòu)】^[4]

【檢測】^[5]

曲美他嗪雜質(zhì)B檢測方法如下：

LC-MS與HPLC檢測波長均選用歐洲藥典所用波長240 nm。

1）LC-MS條件：色譜柱為Merck Chromolith Fast Gradien，RP-18e（50 mm×2 m，2μm）。流動相A為0.1 % 三氟乙酸水溶液，流動相B為0.1 %三氟乙酸乙腈溶液；梯度洗脫：5 %~95 %（A-B），0~5 min；流速0.4 m L/min；質(zhì)譜：MS-2020（ESI）。

2）HPLC條件：色譜柱為Inertsil ODS-SP（C18）（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動相A 為0.1 % 三氟乙酸水溶液，流動相B為0.1 % 三氟乙酸乙腈溶液，梯度洗脫：5 %~95 %（A-B），0~20 min；流速1 mL/min。

結(jié)果：LC-MS圖譜中保留時間2.85的峰，其質(zhì)譜圖顯示質(zhì)荷比為295.2（[M+H]+），為曲美他嗪雜質(zhì)B：

【應(yīng)用】^[1][6]

雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。曲美他嗪雜質(zhì)B可用于曲美他嗪研發(fā)過程中的標準制定中，在進行曲美他嗪仿制藥研發(fā)過程中，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進行詳細研究，分析其雜質(zhì)的種類包括曲美他嗪雜質(zhì)B及其含量，并與在研產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲美他嗪雜質(zhì)B的限度。

【參考文獻】

[1] 張瑩, 史大卓. 曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述, 2015, 21(13): 2313-2316.

[2] 夏銘蔚, 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應(yīng)用進展[D]. , 2008.

[3] 蔣周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的臨床應(yīng)用研究進展[J]. 內(nèi)科, 2013, 8(5): 523-525.

[4]張金科. LC-MS 及 HPLC 快速定性分析鹽酸曲美他嗪制備過程中雜質(zhì)[J]. 食品與藥品, 2016, 18(1): 27-29.

[5]化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則