129722-12-9 / 阿立哌唑片說明書

阿立哌唑是D2和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。 與其它具有抗精神分裂癥作用的藥物一樣，阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚。但認(rèn)為是通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用介導(dǎo)產(chǎn)生的。與其它受體的作用可能產(chǎn)生了阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可以闡釋其體位性低血壓的現(xiàn)象。

阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性：在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量40和60mg/kg[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計(jì)，相當(dāng)于人MRHD時暴露量的7到14倍]的致癌性研究中，動物出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性。對白種小鼠和猴視網(wǎng)膜的評估中未見視網(wǎng)膜變性。尚未進(jìn)行作用機(jī)制的進(jìn)一步研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險的相關(guān)性尚不清楚。
遺傳毒性：在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)中呈現(xiàn)基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時畸變數(shù)量增加。在體小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性： 雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雄性大鼠交配前9周至整個交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發(fā)現(xiàn)精子生成障礙，40、60mg/kg組觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。

藥代動力學(xué)

阿立哌唑經(jīng)口服后吸收良好，3-5小時內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，口服片劑的絕對生物利用度為87%。其吸收不受食物影響。本品在體內(nèi)分布廣泛，靜脈注射后的穩(wěn)態(tài)分布容積為404L或4.9L/kg。在治療濃度下，阿立哌唑及其主要代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑的血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率超過99%。在體內(nèi)，阿立哌唑主要經(jīng)三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。CYP3A4和CYP2D6主要參與脫氫和羥基化，CYP3A4催化脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分，穩(wěn)態(tài)時，其活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%。阿立哌唑與脫氫阿立哌唑共同構(gòu)成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的消除半衰期分別為75小時和94小時。大多數(shù)病人在給藥后14天內(nèi)達(dá)到兩種活性成分的穩(wěn)態(tài)濃度，穩(wěn)態(tài)時，阿立哌唑的藥代動力學(xué)與給藥劑量成正比?？诜蝿┝縖14C]標(biāo)記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。18%以原藥經(jīng)糞便排出，1%以原藥經(jīng)尿液排出。 本品藥代動力學(xué)不隨患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能等改變而變化。故一般不需要因患者年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能而調(diào)整劑量。

適應(yīng)癥

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗(yàn)中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

用法用量

成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受性情況，逐漸增加劑量，最大可增至30mg，此后，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應(yīng)超過30mg。 由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥；而另一些患者開始使用時，應(yīng)漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應(yīng)最短。

藥物相互作用

1、尚未系統(tǒng)評估本品與其它藥物合用的風(fēng)險，鑒于本品對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，在與其它作用于中樞系統(tǒng)的藥物和酒精合用時應(yīng)慎重。
2、因其拮抗α1-腎上腺素能受體，故阿立哌唑有增強(qiáng)某些降壓藥作用的可能性。
3、阿立哌唑不是CYP1A1，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2E1酶的底物，也不進(jìn)行直接的葡萄糖醛酸化。這說明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑、或其他因素（如吸煙）之間不可能存在相互作用。
4、CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如卡馬西平）將會引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D6抑制劑（如：奎尼丁、氟西汀、帕羅西?。┛梢砸种瓢⒘⑦哌虻南寡帩舛壬?。
故當(dāng)同時服用酮康唑和阿立哌唑時，應(yīng)將阿立哌唑的常用劑量降低一半。預(yù)期其他CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑）有相似的作用，也需相應(yīng)的降低劑量；當(dāng)停止聯(lián)合治療中的CYP3A4抑制劑時，阿立哌唑的劑量應(yīng)增加。
當(dāng)同時服用奎尼丁和阿立哌唑時，應(yīng)將阿立哌唑的常用劑量降低一半。預(yù)期其他CYP2D6強(qiáng)抑制劑（如：氟西汀或帕羅西汀）有相似的作用，也需相應(yīng)的降低劑量。當(dāng)停止聯(lián)合治療中的CYP2D6抑制劑時，阿立哌唑的劑量應(yīng)增加。當(dāng)卡馬西平加到阿立哌唑治療中時，阿立哌唑的劑量應(yīng)加倍。增加的劑量應(yīng)建立在臨床評估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停止聯(lián)合治療中的卡馬西平時，阿立哌唑的劑量應(yīng)降低。
5、阿立哌唑與由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能引起具有臨床重要意義的藥代動力學(xué)相互作用。在體內(nèi)研究中，10-30mg/天的阿立哌唑不會明顯影響CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（華法林）、CYP2C19底物（奧美拉唑、華法林）和CYP3A4(右美沙芬）底物的代謝。另外，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑在體外沒有顯示改變CYP1A2參與的代謝的可能。
6、法莫替丁、鋰鹽、丙戊酸鈉對阿立哌唑的藥代動力學(xué)參數(shù)無臨床顯著影響。