130656-51-8 / 鹽酸尼非卡蘭的副作用

鹽酸尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷快速延遲整流鉀電流（I Kr）：其低濃度（3μM）時(shí)僅阻滯 I Kr ，較高濃度（10 μM）時(shí)可阻滯瞬時(shí)外向鉀電流（I to）和內(nèi)向整流鉀電流（I Ki）。鹽酸尼非卡蘭延長(zhǎng)心房和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，心電圖上表現(xiàn)為 QT 間期的延長(zhǎng)，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對(duì)各種折返性心律失常效果明顯 。

鹽酸尼非卡蘭不阻斷鈉離子通道，對(duì)心肌細(xì)胞除極和傳導(dǎo)速度幾乎沒(méi)有影響；也不阻斷鈣離子通道和β 腎上腺素受體，不存在負(fù)性變力作用，一般不會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。但由于心室壁各心肌細(xì)胞 I Kr 的不均一性，鹽酸尼非卡蘭可能會(huì)導(dǎo)致各心室壁細(xì)胞復(fù)極程度不一致，在 QT 間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上造成跨室壁復(fù)極離散度增加，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），這是鹽酸尼非卡蘭最主要的不良反應(yīng) 。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

鹽酸尼非卡蘭單次負(fù)荷劑量靜脈注射后，血漿中原型藥物濃度即刻達(dá)到最大值，血漿中藥物濃度與給藥量呈正比；維持靜脈注射后 2～4 h 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持靜脈注射無(wú)蓄積作用 。 鹽酸尼非卡蘭起效迅速，單次負(fù)荷劑量靜脈注射，QT 間期延長(zhǎng)作用在給藥結(jié)束后 2.5 min 內(nèi)達(dá)到最大值；停藥后 15～30 min，對(duì) QT 間期的延長(zhǎng)作用基本消失 。鹽酸尼非卡蘭消除半衰期約為 1.15～1.53 h，藥物清除率為 0.78～0.85 L/（h·kg），分布容積（Vc）為 0.14 L/kg，血清蛋白結(jié)合率為 86.4%～94.6%。 鹽酸尼非卡蘭的代謝主要在肝臟中進(jìn)行。主要的代謝酶為 CYP3A4、2D6、1A1，目前，尚未有代謝酶多態(tài)性對(duì)該藥物代謝影響的報(bào)道，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸結(jié)合體，無(wú)藥理活性；其主要活性代謝產(chǎn)物 M2 活性與原藥相當(dāng)，但其濃度僅約為原藥的 1/15，因此認(rèn)為鹽酸尼非卡蘭主要以原型藥物發(fā)揮藥理作用。鹽酸尼非卡蘭及其代謝物主要通過(guò)腎臟排泄，24 h 的原形藥物及代謝物在尿中排泄率合計(jì)為給藥量的 46.9%～55.5% 。

不良反應(yīng)（副作用）

日本「應(yīng)用調(diào)查研究」（1 399 例）中，鹽酸尼非卡蘭出現(xiàn)不良反應(yīng) 310 例（22.2%）721 次。其中與心臟相關(guān)不良反應(yīng)：TdP 3.86%（54/1 399），室 速 3.43%（48/1 399）， 室 顫 2.57%（36/1 399），心電圖 QT 間期明顯延長(zhǎng)（未出現(xiàn)致心律失常作用）2.43%（34/1 399）。 TdP： TdP 的發(fā)生與鹽酸尼非卡蘭的藥理特點(diǎn)相關(guān)，是鹽酸尼非卡蘭用藥中需要重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。

日本應(yīng)用調(diào)查研結(jié)果顯示，所有使用鹽酸尼非卡蘭的患者，TdP 的發(fā)生率 3.86%（54/1 399），其發(fā)生與以下因素相關(guān)；給藥方式：?jiǎn)未呜?fù)荷劑量注射 TdP 發(fā)生率 0.78%（8/1 080）；維持輸注 TdP 發(fā)生率 4.10%（46/1121）。 給藥劑量：無(wú)論是單次注射或維持輸注，高劑量的鹽酸尼非卡蘭與高概率 TdP 發(fā)生相關(guān)；維持輸注期間，降低維持給藥劑量，可減少 TdP 的發(fā)生；QT/QTc 與 TdP 的發(fā)生率密切相關(guān)，是 TdP 風(fēng)險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志，應(yīng)在用藥期間對(duì) QT/QTc 進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其當(dāng) QT 間期超過(guò) 0.6 s 時(shí)，出現(xiàn) TdP 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

心功能：已有研究未見(jiàn)鹽酸尼非卡蘭影響心臟傳導(dǎo)和負(fù)性變力性作用的報(bào)道，日本上市后特別調(diào)查研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴隨器質(zhì)性心臟病的室速、室顫患者，維持應(yīng)用鹽酸尼非卡蘭未見(jiàn)血液動(dòng)力學(xué)惡化。

作者：中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)