130656-51-8 / 鹽酸尼非卡蘭的臨床應(yīng)用

背景及概述^[1]

尼非卡蘭不同于其他Ⅲ類抗心律失常藥物，是一種單純的Ｋ^＋通道阻滯劑，不阻斷Ca2＋通道及β受體，沒有負(fù)性肌力作用，不影響心功能。主要用于存在生命危險的且其他抗心律失常藥物無效或不能使用的室性心動過速（簡稱室速）、心室顫動（簡稱室顫）患者。

作為一種單純的Ｋ＋通道阻滯劑，鹽酸尼非卡蘭沒有負(fù)性肌力作用，不影響心功能。對血液動力學(xué)不穩(wěn)定的致命性的室速、室顫，尼非卡蘭可有效提高復(fù)律的成功率，同時可有效預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)，降低死亡率。此外，尼非卡蘭對房顫、心房撲動也有較高的轉(zhuǎn)復(fù)成功率，可降低房顫的電復(fù)律閾值，提高復(fù)律效果。

臨床應(yīng)用^[2]

鹽酸尼非卡蘭適應(yīng)證為其他藥物（如胺碘酮、利多卡因等）無效或不能使用的危及生命的VT/VF。對于心血管外科術(shù)中、術(shù)后的VT/VF，尼非卡蘭療效和安全性相對更易控制，可選擇應(yīng)用。持續(xù)性單形性VT：對于有血流動力學(xué)障礙的患者，應(yīng)立即同步直流電復(fù)律。若直流電復(fù)律無效，或單形性VT復(fù)發(fā)，可快速靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量，建議1min內(nèi)快速注射），之后再進(jìn)行電復(fù)律。在血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下，可在心電圖監(jiān)測下靜脈給予單次負(fù)荷劑量尼非卡蘭，并隨即進(jìn)行維持劑量輸注，直到VT停止；VT終止后可繼續(xù)給予維持劑量輸注，防止短時間內(nèi)復(fù)發(fā)。給藥過程中，一旦血流動力學(xué)惡化，應(yīng)進(jìn)行同步直流電復(fù)律。當(dāng)患者有基礎(chǔ)心臟病、心功能下降（包括心功能不明）時，應(yīng)注意同時治療基礎(chǔ)心臟病、糾正導(dǎo)致ＱＴ間期延長的誘發(fā)因素，并在心電監(jiān)護(hù)下使用尼非卡蘭。國外研究表明，直流電復(fù)律無效的患者使用尼非卡蘭可有效改善VT/VF的電復(fù)律效果。

一項(xiàng)納入4項(xiàng)回顧性研究的Ｍｅｔａ分析顯示，胺碘酮（轉(zhuǎn)復(fù)率41％～72％）和尼非卡蘭（轉(zhuǎn)復(fù)率29％～79％）用于電復(fù)律無效的VT/VF，療效相似。多項(xiàng)尼非卡蘭與胺碘酮用于電復(fù)律無效的VF的對比研究表明，尼非卡蘭與胺碘酮改善電復(fù)律治療的效果相當(dāng)，但尼非卡蘭比靜脈胺碘酮具有更快的復(fù)律時間。尼非卡蘭與利多卡因的對比研究表明，對于電復(fù)律無效的VF、嚴(yán)重VT，尼非卡蘭的轉(zhuǎn)復(fù)率、院外發(fā)作VF患者入院存活率方面，均顯著高于利多卡因。國內(nèi)一項(xiàng)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)納入25例患者，評價該藥物對頑固性、血液動力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)性單形性VT的轉(zhuǎn)復(fù)及預(yù)防效果，結(jié)果顯示尼非卡蘭可有效終止VT，并在給藥期間防止復(fù)發(fā)，其結(jié)果與國外研究相近。

多形性VT/VF、無脈性VT：多形性VT/VF、無脈性VT是嚴(yán)重的惡性心律失常，大多數(shù)并發(fā)于器質(zhì)性心臟疾病，通常會造成嚴(yán)重的血流動力學(xué)障礙。治療時，應(yīng)盡快終止心律失常，并防止其反復(fù)發(fā)作，同時，應(yīng)強(qiáng)調(diào)糾正誘因，加強(qiáng)病因治療。當(dāng)電復(fù)律效果不佳的情況下，用于終止發(fā)作。心肺復(fù)蘇、電復(fù)律和腎上腺素治療無效時，可快速靜脈注射尼非卡蘭后（負(fù)荷劑量，建議1min內(nèi)快速注射），再次嘗試電復(fù)律，預(yù)防VT/VF復(fù)發(fā)。

當(dāng)心電圖ＱＴ間期正常時，主要注意是否為心肌缺血所致，并及時糾正，同時可以靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量＋維持劑量）。如果與缺血無關(guān)，在改善心功能治療的同時可以靜脈注射尼非卡蘭。VT/VF風(fēng)暴（尤其是ＩＣＤ植入患者發(fā)生VT/VF電風(fēng)暴需要緊急處理時）治療較為困難，對于發(fā)生VT/VF風(fēng)暴，可靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量＋維持劑量）進(jìn)行治療。

研究表明，對于有VT/VF復(fù)發(fā)的患者，無論是否合并器質(zhì)性心臟病，以及何種器質(zhì)性心臟病類型（急性心肌梗死、陳舊心肌梗死后心肌病），靜脈給予維持劑量尼非卡蘭可有效防止VT/VF復(fù)發(fā)。尼非卡蘭在非持續(xù)性VT、心房撲動（房撲）、心房顫動（房顫）等其他快速心律失常治療中的應(yīng)用，國外有部分臨床研究及應(yīng)用證據(jù)，日本的“抗心律失常藥物治療指南”中有相關(guān)推薦。國內(nèi)目前尚無相應(yīng)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，對于房撲、房顫，可在其他治療手段無效的情況下，嘗試使用尼非卡蘭。

制備^[3]

1)N-(2-羥乙基)-N-[3-(4-硝基苯基)丙基]胺(Ⅰ)的制備

在150mL反應(yīng)瓶中，加入7.14g(0.03mol)N-(2-羥乙基)-3-(4-硝基苯基)丙酰胺、4.43g(0.35mol)硼氫化鈉及85mLTHF，攪拌升溫到45℃，加入25%醋酸-THF溶液25g，1h加完，升溫到60℃，反應(yīng)1h。反應(yīng)液用冰冷卻后，加入30mL水和10g12%鹽酸，蒸去THF，再加入75g12%鹽酸，升溫到60℃，反應(yīng)1h。放冷至30℃，加入42g35%的氫氧化鈉，析出結(jié)晶，過濾，烘干。將干燥的結(jié)晶懸浮在120mL甲苯中，加熱到60℃，濾去不溶物，冷卻、析晶，過濾，減壓干燥得6.5g黃色固體。mp82～84℃，收率86.7%(文獻(xiàn)收率87.2%)。

2)1，3-二甲基-6-[2-(p-甲苯磺酰氧基)乙基]氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(Ⅱ)的制備

在50mL的反應(yīng)瓶中，加入8.5g(0.04mol)1，3-二甲基-6-(2-羥乙基)氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮及35mL吡啶。將內(nèi)溫降至-5℃，分批加入15.8g(0.08mol)對甲苯磺酰氯，使內(nèi)溫不超過5℃，加完后攪拌反應(yīng)2h，將反應(yīng)液倒入250mL含12.2gK2CO3的冰水中，放置，析出結(jié)晶，抽濾，用少量水洗滌，減壓干燥，得黃色固體10.5g(收率74.5%)。用甲醇重結(jié)晶，得到亮黃色固體，mp150～152℃(文獻(xiàn)mp146～149℃)。

3)1，3-二甲基-6-[2-[N-[3-(4-硝基苯基)丙基]-N-(羥乙基)氨基]乙基氨基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制備

在100mL反應(yīng)瓶中，加入2.32g(0.066mol)化合物Ⅱ、0.07gNaOH及35mL甲醇，在50～60℃攪拌反應(yīng)1h，蒸出甲醇，加入12mL氯仿，濾去不溶物，濾液加入1.7g(0.076mol)化合物Ⅰ及0.07g對甲苯磺酸，攪拌下減壓蒸去溶劑。殘余物在80℃攪拌2h，放冷后加入50mL氯仿，用0.5molL鹽酸提取二次，提取液用K2CO3調(diào)至堿性。室溫下攪拌1.5h，過濾生成的結(jié)晶，干燥，用乙醇重結(jié)晶，得黃色固體2.2g。收率82%，mp126～128℃(文獻(xiàn)收率79.1%，mp125～126℃)。

4)鹽酸尼非卡蘭的制備

將2.0g(0.049mol)1，3-二甲基-6-[2-[N-[3-(4-硝基苯基)丙基]-N-(羥乙基)氨基]乙基]氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮加熱溶于20mL甲醇中，在40℃滴加含13% (WW)HCl的甲醇溶液2.5mL，冰冷下放置過夜，收集生成的晶體，減壓干燥得黃色固體2.38g。收率91.1%，mp172～174℃(文獻(xiàn)收率89%，mp172～174℃)。

主要參考資料

[1] 抗心律失常藥物：尼非卡蘭

[2] 尼非卡蘭的臨床應(yīng)用

[3] 鹽酸尼非卡蘭的合成