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雙氯西林鈉為半合成β-內(nèi)酞胺青霉素,主要用于對青霉素耐藥的葡萄球菌感染,包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、呼吸道感染及創(chuàng)面感染等。本品為白色結(jié)晶性粉末,分子中含有一分子結(jié)晶水,微有引濕性,易溶于水。在干燥條件下性質(zhì)穩(wěn)定,當(dāng)有水存在時穩(wěn)定性降低,臨床僅有片劑、膠囊劑和干混懸劑等固體制劑使用。
雙氯西林鈉，化學(xué)名稱為：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2,6-二氯苯基)-4-異惡唑甲酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉，白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
雙氯西林鈉屬于異惡唑β內(nèi)酰胺類抗生素，具有耐酸、耐酶等特點，對葡萄球菌和革蘭陽性菌具抗菌活性。作為抗菌類藥物，雙氯西林鈉可用于對青霉素G耐藥的金葡菌感染的治療。
精密稱取雙氯西林鈉,加蒸餾水溶解,配制成水溶液濃度為,封裝入安瓿瓶。將安瓿瓶依次置于溫度為80℃的高精度電熱恒溫加熱箱中。每隔一定時間取樣份,速冷至室溫,用高效液相色譜法測定雙氯西林鈉的含量。
當(dāng)雙氯西林鈉水溶液濃度下降至約30%時,即可終止試驗。研究結(jié)果顯示，雙氯西林鈉在干燥條件下穩(wěn)定性良好,而其水溶液穩(wěn)定性較差。雙氯西林鈉固體粉末在恒溫恒濕條件下降解迅速，且可能水分的存在會加速其降解。因此,在雙氯西林鈉制劑成型過程中應(yīng)盡量避免采用濕法制粒等與水接觸的工藝，并嚴(yán)格控制制劑中的殘留水分量包裝時應(yīng)選用水蒸氣透過率差的包裝材料，成品應(yīng)貯存在陰涼干燥處。
阿莫西林/雙氯西林鈉分散片為阿莫西林(Amoxillin)與雙氯西林(Dicloxacillin)鈉的復(fù)方制劑。阿莫西林系廣譜半合成青霉素,對各種革蘭陽性菌、陰性菌均有較強的抗菌活性;雙氯西林為耐酶的青霉素類抗生素,能抑制細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性,增強阿莫西林的抗菌作用。2種抗生素聯(lián)合應(yīng)用,具有協(xié)同增效作用,抗菌作用更強、抗菌譜廣,適用于由敏感菌引起的感染性疾病,且低毒、安全、性質(zhì)穩(wěn)定。制備方法如下：
稱取處方量的阿莫西林，加入磷酸氫二鈉、乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混合均勻，加入水，制粒，干燥；另稱取處方量的雙氯西林鈉，加入PEG6000，熔融包合制備成雙氯西林鈉的包合物，向雙氯西林鈉的包合物中加入蔗糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、三氯蔗糖混合均勻，加入水，制粒，干燥。將阿莫西林和雙氯西林鈉的顆粒混合均勻，加入硬脂酸鎂，壓片，即得。
高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版通則0512)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用2mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至5.0±0.1)-乙腈(38：62)為流動相；檢測波長為225nm。
操作方法：取本品，照溶出度與釋放度測定法(《中國藥典》2015年版通則0931第一法)，以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取本品制劑內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于平均裝量的量)，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用上述流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；精密量取供試品溶液和對照品溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積分別計算雙氯西林的溶出量。
在0~5℃下，向60ml純化水中投入12g6-氨基青霉烷酸（6-APA），向體系中滴加10wt%NaOH水溶液20ml，20min滴加完畢；用70ml丙酮溶解16.2g3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯，配制成3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯溶液，在5℃下，1h內(nèi)將該3-(2,6-二氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-甲酰氯溶液流加入體系內(nèi)進行?；磻?yīng)，同時滴加20ml濃度為10wt%的NaOH水溶液，維持pH=7；反應(yīng)結(jié)束后，向體系內(nèi)加入10ml二氯甲烷，向該體系中加入10wt%稀硫酸，調(diào)節(jié)至pH=2，用分液漏斗靜置，待分層后，取下層有機相（共50ml），向其中加入50ml異丙醇，得到雙氯西林酸溶液100ml。將該雙氯西林酸溶液通過液相檢測，雙氯西林酸的濃度為0.246g/ml，水分測定儀測定其中的水分含量為3.2wt%。
用200ml異丙醇溶解10.8g2-乙基己酸鈉，制備2-乙基己酸鈉溶液；在30℃、60rpm下，將雙氯西林酸溶液體積的18%加入至2-乙基己酸鈉溶液中，出晶后，在該轉(zhuǎn)速下繼續(xù)攪拌30min，然后在100rpm下繼續(xù)滴加剩余的雙氯西林酸溶液，1h滴加完畢，得到雙氯西林鈉晶體。結(jié)晶體系中異丙醇占所有有機溶劑體積分?jǐn)?shù)93%，結(jié)晶體系水分1.0wt%，雙氯西林鈉濃度0.085g/ml。然后在30℃、100rpm下繼續(xù)攪拌1h，最后將結(jié)晶液抽濾，用丙酮∶異丙醇（v/v=1∶20）混合溶劑打漿洗滌濾餅3次，每次上述洗滌溶劑用量50ml，80℃真空干燥2h，得到雙氯西林鈉白色固體產(chǎn)品22.70g，收率80.21%。
對所得雙氯西林鈉晶體進行SEM表征，其結(jié)果如圖1所示。按照歐洲藥典EP9.0的液相檢測方法對所得到的固體產(chǎn)品進行檢測，譜圖如圖2所示。從圖中可以看出，產(chǎn)品中雙氯西林鈉的主峰純度99.77%，符合藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；產(chǎn)品溶媒殘留含量：丙酮0ppm，異丙醇831ppm，二氯甲烷87ppm，符合ICH行業(yè)指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)。
圖1
[1]王川平,任進民,崔愛榮,&蔣曄.(2007).阿莫西林/雙氯西林鈉分散片的人體生物等效性研究.中國藥房,18(8),583-586.
[2]尹小東,詹先成,李琳麗,李成容,林濤,&趙強等.(2005).程序變濕法研究雙氯西林鈉的穩(wěn)定性.化學(xué)學(xué)報,63(6),512-518.
[3]秦峰,劉浩,&潘穎.(2009).阿莫西林雙氯西林鈉膠囊含量測定方法的改進研究.藥物分析雜志(1),121-124.
[4]左麗華,嚴(yán)正人,劉慧勤,王欣,黃娟,米祥忻.(2017).一種雙氯西林鈉柱形晶體的制備方法.