手機(jī)掃碼訪問(wèn)本站
微信咨詢
左旋泮托拉唑化學(xué)名：（S）-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，在臨床上，泮托拉唑常用其鹽形式，包括泮托拉唑鈉和泮托拉唑鎂。左旋泮托拉唑鈉(S-pantoprazolesodium)，由印度Emcure公司于2006年開(kāi)發(fā)上市，商品名PanPure。用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎等與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病。該化合物具有一個(gè)含硫的手性中心，研究證明S-構(gòu)型的泮托拉唑比其消旋體和R-構(gòu)型，療效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光學(xué)純泮托拉唑制備方法的研究具有重要意義。
有研究公開(kāi)了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡(luò)合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對(duì)映選擇性的S-泮托拉唑的方法，該法重結(jié)晶后收率很低。改進(jìn)的Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑鈉的方法，手性絡(luò)合試劑為：D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一種或幾種；手性金屬絡(luò)合物為：手性鈦體系、手性鐵體系、手性錳體系、手性釩體系中的一種或幾種；氧化劑為：過(guò)氧化氫二異丙苯、過(guò)氧化氫異丙苯、過(guò)氧化氫枯烯酸、過(guò)氧乙酸中的一種或幾種；縛酸劑為：N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺中的一種。
該方法在左旋泮托拉唑成鹽前后產(chǎn)物均僅經(jīng)過(guò)一次重結(jié)晶，但是，該方法后續(xù)處理時(shí)須大量使用氨水和有機(jī)溶劑萃取，操作復(fù)雜，周期長(zhǎng)、成本高。上述方法存在對(duì)映選擇性低、收率低、催化劑昂貴、反應(yīng)溫度太低或太高、氧化反應(yīng)后續(xù)處理復(fù)雜、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高中的一種或一種以上的缺陷。因此，本領(lǐng)域急需一種工藝簡(jiǎn)單安全、生產(chǎn)周期短、成本低，光學(xué)純度高，后處理易操作、綠色環(huán)保、利于工業(yè)化大生產(chǎn)的左旋泮托拉唑的制備方法。
用于治療輕度反流性食管炎及其伴隨癥狀緩解(如燒心、反酸、吞咽疼痛)、反流性食管炎的長(zhǎng)期維持治療等;用于消化性潰瘍及其出血，包括非甾體類(lèi)抗炎藥物引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激性潰瘍;用于卓-艾氏綜合征;與其他抗菌藥物聯(lián)用，治療幽門(mén)螺桿菌感染，減少十二指腸潰瘍和胃潰瘍復(fù)發(fā)?？诜阂话慊颊?0mg/d，個(gè)別對(duì)其他藥物無(wú)反應(yīng)的病例可每日2次，最好于早餐前服用。
十二指腸潰瘍療程2～4周，胃潰瘍及反流性食管炎療程4～8周。伴Hp感染者需聯(lián)合用藥，以下方案可供選擇：①泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。②泮托拉唑(每次40mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。③泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)。聯(lián)合療法一般持續(xù)7日，此后如癥狀持續(xù)存在，需繼續(xù)服用本藥以保證潰瘍的完全愈合，維持用量為一日40mg。靜滴：40mg～80mg，qd～bid，療程依需要而定，但一般不超過(guò)8周。
1.禁忌證妊娠頭3個(gè)月和哺乳期婦女禁用。
2.慎用肝功能不良患者慎用。
3.可見(jiàn)頭痛、頭暈，少見(jiàn)失眠和嗜睡，個(gè)別可發(fā)生抑郁?？梢?jiàn)腹瀉，偶見(jiàn)惡心、便秘。偶見(jiàn)肌肉疼痛、過(guò)敏，個(gè)別病例可出現(xiàn)水腫、發(fā)熱等?？梢?jiàn)視物模糊、前部缺血性視神經(jīng)病變。可見(jiàn)皮疹、瘙癢、脫發(fā)、剝脫性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、多形性紅斑、史-約綜合征等。大劑量可出現(xiàn)心律不齊等。
4.可出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，故使用期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)。
5.可出現(xiàn)血尿、腎功能改變，故使用期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能變化。
6.可出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多等癥狀，故使用期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血象。
1)不對(duì)稱氧化反應(yīng)制備左旋泮托拉唑
在5L的反應(yīng)容器中加入367g(1mol)泮托拉唑硫醚、1.8L異丙醇、(1R，2R)-N，N-3，5-雙取代水楊醛-1，2-環(huán)己二胺(1mol)、Ti/SiO2負(fù)載型催化劑(0.04mol)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，滴加過(guò)氧化叔丁醇(1.2mol)，約半小時(shí)滴完，滴完后25℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全后過(guò)濾，獲得含有左旋泮托拉唑的異丙醇溶液。
2)重結(jié)晶
將含有左旋泮托拉唑的異丙醇溶液通冷卻水降溫至5～10℃攪拌析晶2小時(shí)，再降溫至0～5℃保溫靜置析晶1.5小時(shí)，得到的濕品45℃減壓干燥過(guò)夜，獲得268g左旋泮托拉唑。收率：70.25％；Ee(％)：99.8％。
[1] CN201711426747.3一種左旋泮托拉唑及其鹽的手性純度檢測(cè)方法
[2] CN201610326440.5左旋泮托拉唑的工業(yè)化生產(chǎn)方法
[3] 臨床處方藥物手冊(cè)