144060-53-7 / 非布司他的適應(yīng)癥和合成路線

背景^[1][2]

據(jù)報道痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)處尿酸鈉結(jié)晶后的50余年中，歐盟和美國的痛風(fēng)診斷病例均已超過500萬例。統(tǒng)計痛風(fēng)發(fā)病率和流行病學(xué)特征的最佳方法目前尚存爭異，發(fā)達國家成年人群中受到痛風(fēng)困擾的比率為1%～2%。痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥。尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟引起的反復(fù)發(fā)作性炎性疾病就是痛風(fēng)。在痛風(fēng)治療史上，13世紀(jì)發(fā)現(xiàn)了秋水仙堿，1950年出現(xiàn)了促尿排泄藥物丙磺舒，1960年出現(xiàn)了抑制尿酸合成藥物別嘌醇，1967年出現(xiàn)了促尿酸排泄藥物苯溴馬隆，到2004年出現(xiàn)了黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他。

非布司他（febuxostat）是一種新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶（XO）選擇性抑制劑，通過降低血尿酸鹽濃度發(fā)揮作用，口服吸收完全，生物利用度高，食物、抗酸藥對其吸收沒有明顯影響。非布司他（febuxostat）為非嘌呤型黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶的選擇性抑制劑，通過降低血尿酸鹽濃度發(fā)揮作用，與別嘌醇不同，其結(jié)構(gòu)為非嘌呤類似物，故對黃嘌呤氧化酶的抑制具有選擇性，對嘌呤或嘧啶代謝中的其他酶類（如鳥嘌呤脫氨酶嘧啶核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶等）作用很小，而別嘌醇為嘌呤類似物，在體內(nèi)可影響嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性，容易出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，非布司他抑制作用的特異性則可避免這些可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，臨床用于降低痛風(fēng)患者的血尿酸。

2008年4月歐洲EMEA批準(zhǔn)非布司他片上市，2009年2月美國FDA批準(zhǔn)非布司他片上市，是近40年來FDA批準(zhǔn)上市的首個抗痛風(fēng)新藥；中國國家食品藥品監(jiān)督管理局在2013年6月26日給江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司頒發(fā)了非布司他片的新藥證書，被批準(zhǔn)的有40mg×16片/盒的和80mg×6片/盒。和同類藥物相比，非布司他具有很高的選擇性和更強的活性，療效優(yōu)于目前抗痛風(fēng)的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療藥別嘌醇，且療效快，不良反應(yīng)輕微。非布司他作為新型抗尿酸藥物，結(jié)束了別嘌呤醇獨步天下的歷史，開創(chuàng)了痛風(fēng)治療的新時代，為痛風(fēng)患者提供了新的治療選擇。

理化性質(zhì)^[1]

非布司他是具有選擇性作用的黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤去氫酶抑制劑，為白色或類白色片劑，有效期18個月。在216nm和314nm的波長處有最大吸收，化學(xué)反應(yīng)呈正反應(yīng)，文獻中大多數(shù)用高效液相色譜法測定非布司他的含量，用高效液相—熒光法測定其在人血漿中的濃度。

藥理作用^[5]

非布司他可以通過與黃嘌呤氧化酶（XO）鉬蝶呤中心活性位點的緊密結(jié)合，使氧化還原態(tài)的鉬輔因子保持孤立狀態(tài)，從而抑制XO與底物的結(jié)合，減少尿酸的形成，降低血液中尿酸的水平而達到治療痛風(fēng)的作用。因此，非布司他對氧化型和還原型XO具有顯著的抑制作用，如下圖：

合成路線^[3][5][6]

路線1：以2-（3-甲?；?4-羥基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)醚化、氰化、水解制得目標(biāo)化合物，總收率46.1%，工藝反應(yīng)條件溫和，成本較低，環(huán)境污染小，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量容易控制。具體反應(yīng)過程如下：

路線2：對羥基苯腈為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、甲?；N化、氰化、水解6步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，總收率33%。，操作簡單，反應(yīng)時間縮短,成本降低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)過程如下：

路線3：以4-羥基苯甲腈為原料,經(jīng)硫化、環(huán)合、甲?；⑶杌?、烷基化、水解反應(yīng)制得非布索坦，收率可達65.7%，合成路線操作簡單，反應(yīng)條件溫和，不引入劇毒物質(zhì)。具體反應(yīng)過程如下：

藥代動力學(xué)^[1]

吸收和分布：口服非布司他不受進餐和食物的限制，與抗酸劑合并使用時會使非布司他的吸收延遲約1h，Cmax降低31%、AUC降低15%，但AUC的改變無顯著的臨床意義，故非布司他給藥不需要考慮抗酸劑的影響。溫開水送服，服藥后1～1.5h能達到最大血漿濃度，血藥濃度半衰期為4.6～5.9h，生物利用度為47%，血漿蛋白結(jié)合率為99.2%。

代謝和排泄：非布司他主要經(jīng)肝臟代謝，通過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）結(jié)合，經(jīng)過CYP450系統(tǒng)、非P450酶系統(tǒng)進行氧化。非布司他的排泄途徑不同于別嘌呤的單途徑排泄，代謝后的非活性物質(zhì)49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，還有的經(jīng)過膽汁排泄，屬于多途徑排泄，所以適用于輕、中度腎功能不全的痛風(fēng)患者，也是對別嘌呤醇過敏痛風(fēng)患者。

適應(yīng)癥^[1]

適用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療，但不建議用于無臨床癥狀的高尿酸血癥。

規(guī)格^[1]

40mg*8s*2板

用法用量^[1]

推薦的口服起始劑量為40mg，每日一次，若是兩周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dL（360μg），建議將劑量增至80mg，每日一次，最大使用劑量為120mg/天，此劑量對血尿酸水平較高的患者效果好。

不良反應(yīng)^[7]

1.肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉和眩暈，其中肝功能異常屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)；

2.有些文獻報道，常見的不良反應(yīng)還有上呼吸道感染、肌與骨骼肌以及相關(guān)組織異常、頭痛、水腫、肺部感染、感覺異常及感覺遲鈍等。

3.嚴(yán)重不良反應(yīng)為心血管疾病，，包括非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)以及心血管死亡的發(fā)生率高于別嘌呤醇，心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率和非布司他劑量沒有關(guān)系，且不隨治療時間的延長而增加。

藥物相互作用^[1]

非布司他對黃嘌呤氧化酶的抑制作用也許會升高通過此酶代謝的藥物如硫唑嘌呤、巰嘌呤、茶堿的血藥濃度，從而產(chǎn)生毒性，所以本藥禁止用于正在使用這三種藥物的患者。

注意事項^[1]

1.痛風(fēng)發(fā)作：在服用非布司他初期，有可能會引起痛風(fēng)的發(fā)作，這是尿酸水平的改變以至于存在于組織中沉積的尿酸鹽被動員出來導(dǎo)致的，這時不需要終止服藥。在使用非布司他初期同時服用非甾體抗炎藥或秋水仙堿，可以預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。

2.心血管事件：到目前為止尚未確定此藥與心血管血栓事件的因果關(guān)系，但是使用非布司他80mg組的心血管事件較多，所以用藥時應(yīng)監(jiān)測心肌梗死和心血管死亡等的癥狀及體征。

3.肝臟的影響：使用非布司他的患者會出現(xiàn)表現(xiàn)為疲勞、食欲減退、黃疸等癥狀的肝功能異常，腹瀉頭疼等情況，在臨床用藥時，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者肝功能異常時，應(yīng)中止用藥，盡量確定可能的原因，在原因不明確時，不適合再將非布司他用于這些患者。

4.繼發(fā)性高尿酸血癥：此藥未做應(yīng)用于繼發(fā)性高尿酸血癥患者的研究，因此繼發(fā)性高尿酸血癥患者不建議使用。

禁忌^[8]

正在服用硫唑嘌呤、巰嘌呤或膽茶堿的患者禁用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[1]　

在孕婦中沒有進行充分的對照研究，且在對動物的試驗中發(fā)現(xiàn)，非布司他可以經(jīng)過乳汁排泄，但未確定會不會經(jīng)人體乳汁排泄，所以孕婦及哺乳期婦女應(yīng)該慎用此藥。

兒童用藥^[1]

還沒有對兒童患者使用非布司他的研究。

老年患者用藥^[1]

臨床研究中顯示，老年受試者多次口服非布司他后，Cmax、AUC24與年輕受試者相似，所以老年人無需調(diào)整劑量。

藥物過量^[8]

對健康受試者給藥本品劑量達到每天300mg，持續(xù)7天，無劑量限制性毒性。沒有藥物過量的病例報道。藥物過量患者應(yīng)進行對癥和支持療法。

相關(guān)藥物簡介^[9]

別嘌醇：

別嘌醇是抑制尿酸合成的藥物。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。別嘌醇亦通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用抑制體內(nèi)新的嘌呤的合成。

本品口服后24小時血尿酸濃度就開始下降，而在2～4周時下降最為明顯?？诜笤谖改c道內(nèi)吸收完全，2～6小時血藥濃度可達峰值，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者都不能和血漿蛋白結(jié)合。本品的半衰期為14～28小時，與氧嘌呤醇均由腎臟排出。并用促尿酸排泄藥可促進氧嘌呤醇的排泄，但腎功能不全時其排出量減少。臨床上用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥；反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)者；痛風(fēng)石；尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎??；有腎功能不全的高尿酸血癥。

主要參考資料

[1]祝曉雨. 治療痛風(fēng)藥物非布司他的臨床應(yīng)用與進展. 藥品評價.2014,11(20):22-28.

[2]張源潮等. 治療痛風(fēng)新藥非布司他的臨床研究進展. 世界臨床藥物.2014,35(9):519-522.

[3]孫利民等. 非布司他的合成. 食品與藥品. 2012,14(7):263-265.

[4]劉玉艷等. 抗痛風(fēng)新藥非布司他的臨床研究進展. 中國新藥雜志.2014,23(10):1103-1106.

[5] 張印廣等. 抗痛風(fēng)藥非布索坦的合成.中國藥物化學(xué)雜志.2010,20(4):282-284.

[6] 任月嬌等. 非布索坦的合成.精細化工.2013,30(10):1134-1137.

[7]李閱東等. 選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他的臨床研究進展.中國藥房.2013,24(26):2472-2475.

[8]非布司他藥品說明書.

[9] 別嘌醇片藥品說明書.