144171-61-9/茚蟲威是噁二嗪類殺蟲劑

【背景及概述】^[1][2]

糧食問題和環(huán)境問題是人類 21 世 紀面臨的突出問題。自從 1939 年發(fā)現(xiàn) DDT 具有殺蟲活性以來，化學農(nóng)藥在控制病、蟲、草等有害生物、提高糧食產(chǎn)量的同時，也帶來了一系列的環(huán)境問題，并已引起世界范圍的廣泛關(guān)注，一批高毒農(nóng)藥品種正逐漸退出歷史舞臺。另一方面，由于農(nóng)藥的大量使用，有害生物對農(nóng)藥的抗性問題日益突出。在過去的 50年內(nèi)，由于有機氯和有機磷等殺蟲劑的大量使用，抗性昆蟲種數(shù)幾乎呈直線上升，截至 2002年，已有超過500 種昆蟲對一類或多類殺蟲劑產(chǎn)生了抗性。

因此，創(chuàng)制、開發(fā)高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥新品種以淘汰高毒、高殘留農(nóng)藥和取代抗藥性嚴重的農(nóng)藥品種已經(jīng)成為農(nóng)藥工業(yè)的一個重要發(fā)展方向。一些農(nóng)藥新品種相繼被開發(fā)成功，并陸續(xù)用于生產(chǎn)實踐。其中，美國杜邦公司于上世紀末開發(fā)的嗯二嗪類殺蟲劑茚蟲威由于其作用機理完全不同于目前的各種殺蟲劑，并且具有卓越 的殺蟲活性以及對非靶標生物低毒的特點，已在美國、澳大利亞、中國等國家作為“ 降低風產(chǎn)品”登記注冊，成為目前研究的熱點和受到廣泛關(guān)注的殺蟲劑產(chǎn)品之一。噁二嗪類 (oxadiazine ) 殺蟲劑是美國杜邦(D uPont) 公司上世紀末開發(fā)的新型鈉通道阻斷型殺蟲劑。

茚蟲威 [indoxacarb，商品名稱：Ammate (全壘打，30％水分散粒劑)、A vatar~ (安打，l5 ％懸浮劑)、Avaunt@ (在果樹和蔬菜上銷售)、Stew ard~ (在棉花上銷售) ] 是噁二嗪類殺蟲劑的一個典型代表，也是第一個商業(yè)化 (最初上市的為消旋體，新上市的為一富集體) 的鈉通道阻斷型殺蟲劑，其化學名稱為 S-7 -氯-2，5-二 氫-2 -[[(甲氧羰基) [4 - (三氟甲氧基) - 苯基 ] 氨基 ] 羰基 ] 茚并[1，2 -e ] [1，3，4 ] 噁二嗪-4 (3H ) -羧酸甲酯。盡管研究表明，茚蟲威作用機制獨特，不同于現(xiàn)有任何其他各類殺蟲劑，但從生物學角度出發(fā)，昆蟲對殺蟲劑產(chǎn)生抗性是一種脅迫進化現(xiàn)象，它是伴隨著殺蟲劑對昆蟲的選擇作用而出現(xiàn)的，包括茚蟲威在內(nèi)的任何一種新型殺蟲劑都存在產(chǎn)生抗性的可能性。

【應(yīng)用】^[2]

茚蟲威是第一個商品化的噁二嗪類殺蟲劑。室內(nèi)生物測定和田間藥效試驗表明，茚蟲威對棉鈴蟲、煙芽夜蛾、小菜蛾、菜青蟲、甜菜夜蛾、粉紋夜蛾、藍夜蛾、蘋果蠹蛾等幾乎所有重要農(nóng)業(yè)鱗翅 目害蟲都有卓越的殺蟲活性，對小綠葉蟬、馬鈴薯葉蟬、桃蚜、馬鈴薯甲蟲等部分同翅目和鞘翅目害蟲也有一定的效果。利用高效液相色譜和質(zhì)譜分析技術(shù)對H c 標記的茚蟲威在鱗翅 目昆蟲的體 內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威能夠被鱗翅目昆蟲迅速轉(zhuǎn)化為 N -去甲氧羰基代謝物(DCJW )，這種轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在中腸和脂肪體部位，并且能被酯酶抑制劑對氧磷 和脫葉磷 (DEF ) 所抑制，推測相關(guān)催化酶可能是一種酯酶。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威的這種代十轉(zhuǎn)化在不同昆蟲之間存在差異，與非鱗翅目昆蟲相比，大部分鱗翅目幼蟲在給藥后不到 4 h 就能夠迅速將 90 的茚蟲威轉(zhuǎn)化為D CJW，并且 與茚蟲威相比，DCJW 更能有效阻斷煙草天蛾幼蟲腹部運動神經(jīng)元的合動作電位，推測茚蟲威在不同昆蟲中的活化代謝速率與其殺蟲活性和選擇性相關(guān)，這 也 是茚蟲威對哺乳動物和其他非靶標生物低毒的原因。

【作用機制】^[2]

以體外培養(yǎng)的胚鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元為材料，利用膜片鉗全細胞記錄技術(shù)研究了茚蟲威及其活化代謝物 DCJW 對哺乳動物煙堿型乙酰膽堿受體的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 1 mnol/L 和10 mmol /L 茚蟲威對乙酰膽堿誘導快速衰減 電流的峰值抑制率分別達到 46.8 和 15.7，IX；JW 也具有相似的作用，但強度低于茚蟲威，表 明哺乳動物神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體可能是茚蟲威的一個作用靶標。這也是 目前茚蟲威作用于乙酰膽堿受體的唯一報道。然而，在以大鼠背根神 節(jié)神經(jīng)元 為材料的試驗中，發(fā)現(xiàn)茚蟲威和 DCJW 能緩慢阻斷河豚毒素敏感型(TTX-S )和河豚毒素不敏感型 (TTXR ) 鈉離子通道，這種阻斷作用具有電壓依賴性并且失活態(tài)鈉離子通道對茚蟲威和 IX；JW 具有更高的親和力。隨后研究發(fā)現(xiàn)，茚蟲威和 ECJW 在給藥25 m in后，對 TTXR 鈉電流的抑制中濃度分別為 10.7 mmol /L 和 0.8 mmol/L，表明 DCJW 具有更強的阻斷作用。進一步對在 非洲爪蟾卵母細胞中表達的大鼠 4 種鈉離子通亞型Na(v) 1.2a、Na(v )1.4、Na(v) 1.5 和Na (v ) 1.8 的研究發(fā)現(xiàn)，這 4 種鈉離子通道亞型對茚蟲威和1 X；JW 具有不同的敏感性。在昆方面，以美洲大蠊背側(cè)不成對中間神經(jīng)元為材料，利用電壓鉗技術(shù)對 D CJW 的神經(jīng)毒理學研究發(fā)現(xiàn)，I X；JW 對鈉電流峰值呈濃度依賴性抑制，抑制中濃度為 28 nm ol/L，比局部麻醉藥利多卡因低 1 000 倍，比河豚 毒素高 10 倍，但對內(nèi)向鈣電流和外向鉀電流無影響，表明 BCJW 對鈉離子通道具有阻斷作用。

【制備】^[3]

茚蟲威中含有一個手性中心，其中只有 S體具有生物活性，因而手性合成 S體是一個重要的目標。合成中間體羥基甲氧羰基茚酮 (14 ) 是茚蟲威制備過程中的關(guān)鍵步驟，該步反應(yīng)不對稱選擇性的高低直接影響終產(chǎn)品茚蟲威的對映體過量值 ( ee 值) 及其殺蟲活性。

【主要參考資料】

[1] 王建軍; 董紅剛.新型高效殺蟲劑茚蟲威毒理學研究進展. 2009. PhD Thesis.

[2] 劉長令. "新型高效殺蟲劑茚蟲威."農(nóng)藥42.2 (2003): 42-44.

[3] 丁寧, 孟慶偉, 趙偉杰, & 苗蔚榮. (2005). 口惡二嗪類殺蟲劑茚蟲威的研究進展.農(nóng)藥學學報,7(2), 97-103.