14542-12-2 / 2-羥甲基噻唑的制備方法

背景及概述^[1]

2-羥甲基噻唑是一種有機(jī)中間體，可由2-溴噻唑?yàn)樵舷戎苽溧邕?2-甲醛，然后還原得到2-羥甲基噻唑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1)噻唑-2-甲醛

將正丁基鋰環(huán)己烷溶液(60mL，150mmol，2.5mol/L)和無(wú)水乙醚(100mL)加入反應(yīng)瓶中，所得混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-78℃，然后緩慢滴加2-溴噻唑(20g，122mmol)到上述反應(yīng)液中，1h滴完。滴完后的混合物升溫至70℃反應(yīng)30min，然后緩慢滴加DMF(14.26g，195mmol)，1h滴完。所得混合物降溫至-40℃攪拌反應(yīng)1h。升溫至0℃，加入HCl(4M)(100mL)，分液，水相用飽和碳酸鉀水溶液將pH調(diào)節(jié)至7～8，所得混合物用乙醚(100mL×3)萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為棕紅色液體(7.0g，51％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：114.1[M+H]+。

步驟2) 2-羥甲基噻唑

將噻唑-2-甲醛(7.00g，61.9mmol)溶于無(wú)水甲醇(140mL)中，所得混合物降溫至0℃后加入硼氫化鈉(4.70g，124mmol)并升溫至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。加入水(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為棕色液體(5.80g，81％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：116.2[M+H]+。

報(bào)道二、

噻唑-2-甲醛的制備

取含2-溴噻唑(10.00克，60.96毫摩爾)的Et2O(43毫升)溶 液，以1小時(shí)時(shí)間滴加至冷卻(-78℃)的BuLi溶液(1.6M己烷溶 液，46毫升，73.52毫摩爾)中。所得混合物于-70℃下攪拌20 分鐘，然后以1小時(shí)時(shí)間添加DMF溶液(7.50毫升，97.5毫摩 爾)，同時(shí)保持溫度在-65℃以下。使反應(yīng)混合物以1小時(shí)時(shí)間 回升至-40℃，然后于此溫度下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物回 升至0℃，添加4M HCl水溶液。分成兩層。有機(jī)層經(jīng)4M HCl 水溶液萃取。合并的水層經(jīng)K2CO3中和，以Et2O(3x)萃取。合 并的有機(jī)萃液經(jīng)硫酸鎂脫水，過(guò)濾，真空排除溶劑，產(chǎn)生標(biāo) 題化合物(6.88克，99％)的褐色油狀物，未再純化即使用。Rf ＝0.60(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。

2-羥甲基噻唑的制備

取攪拌且冷卻(-60℃)的含噻唑-2-甲醛(3.97克，35.1毫摩 爾)的MeOH(35毫升)溶液經(jīng)NaBH4(1.33克，35.1毫摩爾)處理。 反應(yīng)混合物于-60℃下攪拌2小時(shí)，然后小心以丙酮(2.7毫升) 中止反應(yīng)，然后使的回升至室溫。減壓排除溶劑。殘質(zhì)經(jīng)FC 純化(EtOAc)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(3克，74％)的橙色油狀物，于 -20℃下結(jié)晶，當(dāng)回升至室溫時(shí)，仍保持固態(tài)。LC-MS：tR＝0.26 分鐘，ES+：116.13。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201711361166.6 流感病毒復(fù)制抑制劑及其用途

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200580029741.1 作為腎素抑制劑的雙環(huán)壬烯衍生物