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?;切苋パ跄懰?tauroursodeoxycholicacid)是熊膽汁的主要有效成分,也是人工合成熊膽的主要成分,廣泛存在于人和多種動(dòng)物膽汁中的一種結(jié)合型膽汁酸,有著多種生理藥理作用,該藥及其制劑在國(guó)外已有二十年的上市臨床經(jīng)驗(yàn),主要用于固醇性膽囊結(jié)石、膽汁郁積性肝病(如:原發(fā)性膽汁性肝硬化)、膽汁反流性胃炎、自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、慢性肝炎(乙肝、丙肝等)、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、藥物性肝損害、肝移植術(shù)前后預(yù)防及治療并發(fā)癥等。該藥于1992年由BruschettiniS.R.L意大利貝斯迪大藥廠首次注冊(cè)上市,2007年獲準(zhǔn)在中國(guó)銷售。
一種牛磺熊去氧膽酸鈉的制備方法,包括:
(1)10g熊去氧膽酸原料(25.5mmol),2.7g三乙胺(26.5mmol)溶于丙酮100ml溶液中,冷卻至-5~-10℃,向溶液中滴加2.9g氯甲酸乙酯(25.97mmol),滴加完畢后繼續(xù)在-5~-10℃攪拌20min,過(guò)濾除去三乙胺鹽,濾液備用;
(2)?;撬峥s合反應(yīng)
將牛磺酸4g(31.875mmol)溶于22ml1mol/L碳酸鈉溶液中,滴加到前項(xiàng)所得混合酸酐溶液中,在20~30℃下30min內(nèi)均速添加完畢,快速攪拌3h-4h,濾除沉淀,濾液備用;
(3)調(diào)酸與濃縮干燥
上述濾液用2mol/LHCL溶液調(diào)pH6-7,回收蒸干溶液,80℃下繼續(xù)減壓抽干,得?;切苋パ跄懰岣稍镂?;所述的減壓抽干可以選取的溫度范圍為70℃~90℃,本方法中選取80℃;
高純度的牛磺熊去氧膽酸的制備
a)?;切苋パ跄懰岽制返闹苽?,按以下步驟進(jìn)行:
在反應(yīng)釜中,加入4.0KG熊去氧膽酸,加入19KG丙酮,攪拌下加入三乙胺1650ml,開啟夾套制冷,將混合液的溫度降至-10℃。流加氯甲酸乙酯1120ml,控制氯甲酸乙酯的加入速度,使得反應(yīng)液溫度維持在-5-0℃之間,30分鐘時(shí)加完,繼續(xù)維持溫度攪拌反應(yīng)40分鐘,制得熊去氧膽酸與氯甲酸乙酯的混合酸酐,將上述混合酸酐反應(yīng)液通過(guò)過(guò)濾器用氮?dú)鈮簽V至裝有4.2KG純化水,1.4KG牛磺酸,0.4KG氫氧化鈉的50升反應(yīng)釜中,充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)3小時(shí),進(jìn)一步制得?;切苋パ跄懰岽制?.0KG。
b)?;切苋パ跄懰岽制返木疲匆韵虏襟E進(jìn)行:
(1)將4.0KG?;切苋パ跄懰嵬度?0L反應(yīng)釜中,加入4KG水和580ml丙酮,,加熱攪拌至全部溶解;
(2)攪拌下冷卻至-5-0℃,析晶30小時(shí);
(3)放料至過(guò)濾器中抽濾,抽干后用冰水(-3-0℃)淋洗濾餅,再次抽干,得?;切苋パ跄懰?.3KG(純度99.6%,HPLC),其中?;蛆Z去氧膽酸的含量為0.3%,其他最大單雜含量0.05%(液相色譜測(cè)定)
一種新的?;切苋パ跄懰岷恳约坝嘘P(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法,所述有關(guān)物質(zhì)為?;蛆Z去氧膽酸和熊去氧膽酸,其特征在于包括以下步驟:
A、取?;切苋パ跄懰?sigma對(duì)照品為已知對(duì)照品,用稀釋劑溶解成濃度為0.5mg/ml的對(duì)照品溶液,取牛磺熊去氧膽酸樣品用稀釋劑溶解為濃度為0.5ml/ml的對(duì)照品供試品溶液;
B、分別取20ul注入液相色譜儀中,記錄色譜圖中?;切苋パ跄懰岬姆迕娣e,按照外標(biāo)法,以無(wú)水牛磺熊去氧膽酸來(lái)計(jì)算HPLC含量,不小于99%;
C、取中檢所對(duì)照品?;蛆Z去氧膽酸、熊去氧膽酸,再用流動(dòng)相溶解成濃度為5ug/ml的雜質(zhì)對(duì)照品溶液,取?;切苋パ跄懰針悠酚孟♂寗┤芙鉃闈舛葹?.5mg/ml的樣品溶液;
D、分別取20ul注入液相色譜儀中,記錄色譜圖中?;蛆Z去氧膽酸和熊去氧膽酸的峰面積,再按照外標(biāo)法計(jì)算?;切苋パ跄懰針悠分杏嘘P(guān)物質(zhì)的大小,?;蛆Z去氧膽酸和熊去氧膽酸不超過(guò)1.0%和0.5%。
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201210162693.5?;切苋パ跄懰徕c的制備方法
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010552339.4一種高純度?;切苋パ跄懰峒捌渲苽浞椒?/p>
[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201610192203.4一種新的牛磺熊去氧膽酸含量以及有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法