147-94-4/抗腫瘤藥物—阿糖胞苷

一、我們先來(lái)了解一下阿糖胞苷的研發(fā)歷史

從自然界生物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，并通過(guò)先導(dǎo)化合物優(yōu)化成為新藥研發(fā)的一大途徑。比如紫杉醇是從太平洋紫衫中提取的，喜樹(shù)堿是從我國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)的皮及果實(shí)中提取得到的，長(zhǎng)春新堿是從長(zhǎng)春花中分離獲得的。海綿也是藥物研發(fā)的一個(gè)重要來(lái)源，抗癌藥物阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-C）是DNA聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以抑制體內(nèi)DNA生物合成，最初就是在深海海綿中提取得到的。深海海綿能用阿拉伯糖與胞嘧啶結(jié)合生成阿拉伯糖胞嘧啶核苷（簡(jiǎn)稱阿糖胞苷，不是DNA合成的成分），但正常情況下，大多數(shù)生物體是利用脫氧核糖與胞嘧啶結(jié)合生成脫氧核糖胞嘧啶核苷（簡(jiǎn)稱脫氧胞苷），是DNA合成的重要成分。

從深海海綿中分離獲得的先導(dǎo)化合物---天 然阿糖胞苷，存在脂溶性差、生物利用度低、副作用大和半衰期短等問(wèn)題，且野生收獲阿糖胞苷在生態(tài)上是不可持續(xù)的，人工化學(xué)合成是重要的替代手段，同時(shí)通過(guò)化學(xué)修飾可以使其成為更加有效的活性化合物。1959年，加州大學(xué)伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker人工合成了結(jié)構(gòu)優(yōu)化的阿糖胞苷，并報(bào)道了其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抗白血病活性研究。1969年美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿糖胞苷（商品名為Cytosar-U）用于治療白血病，隨后發(fā)現(xiàn)阿糖胞苷對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸癌也有一定的療效，又被批準(zhǔn)為臨床抗腫瘤藥物。

阿糖胞苷是第一個(gè)海洋類抗癌劑，是海洋類抗癌藥物的里程碑之一，也是第一種以改變核苷結(jié)構(gòu)而發(fā)揮抗腫瘤作用的化療藥物。

二、阿糖胞苷是如何發(fā)揮抗腫瘤作用的呢？

阿糖胞苷與DNA合成的成分之一脫氧胞苷的結(jié)構(gòu)十分類似，以至于能夠以假亂真并入人類DNA，但它不是DNA合成的成分，便會(huì)干擾DNA的復(fù)制，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。

阿糖胞苷本身是一個(gè)前藥，無(wú)抗腫瘤活性，靜脈注射20分鐘后，多數(shù)患者血中已測(cè)不到該藥，主要在肝中被脫氨酶脫氨基，形成無(wú)細(xì)胞毒的代謝產(chǎn)物阿糖尿苷（Ara-U），迅速由尿排出。剩下的少量阿糖胞苷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在脫氧胞核苷激酶（dCK）和核苷二磷酸激酶（NDK）的作用下，依次代謝為阿糖單磷酸胞苷（Ara-CMP）、阿糖二磷酸胞苷（Ara-CDP）和阿糖三磷酸胞苷（Ara-CTP），Ara-CTP方具有抗白血病活性。其主要機(jī)理是競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA多聚酶，并插入到DNA鏈內(nèi)而終止DNA的活動(dòng)，所以，對(duì)于快速分裂的癌細(xì)胞和骨髓細(xì)胞影響最大。Ara-CTP還可以改變細(xì)胞內(nèi)磷脂和糖蛋白的代謝，而致細(xì)胞毒性作用。當(dāng)用作抗病毒藥物時(shí)，阿糖胞苷的機(jī)理是阻止脫氧胞苷的作用。

三、阿糖胞苷的能治療哪些腫瘤呢？

(1)對(duì)急性髓細(xì)胞白血病療效最好；

(2)急性淋巴細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)緩解期及再誘導(dǎo)期；

(3)慢性粒細(xì)胞白血病的急變期；

(4)對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌等也有一定療效。

四、阿糖胞苷的用法有哪些？

(1)小劑量：100-200mg/m^2/次，靜滴，或者10mg/m^2/次，皮下注射。一日2次，以7-14天為一療程。

(2)中劑量：0.5-1.0g/m^2/次，一般需靜滴1-3小時(shí)，一日2次，以2-6日為一療程；

(3)大劑量：1.0-3.0g/m^2/次，靜滴及療程同中劑量方案。由于阿糖胞苷的不良反應(yīng)隨劑量增大而加重，有時(shí)反而限制了其療效，現(xiàn)多偏向用中劑量方案；

(4)鞘內(nèi)注射：用于防治腦膜白血病，劑量為一次25-75mg，聯(lián)用地塞米松和或甲氨蝶呤，用0.9%氯化鈉注射液溶解后使用。

五、阿糖胞苷有哪些不良反應(yīng)呢？

六、使用期間和哪些有相互作用呢？

(1)四氫鳥(niǎo)苷和胞苷：可抑制脫氫酶，延長(zhǎng)本藥血漿半衰期，提高血藥濃度，具有增效作用。

(2)柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺及亞硝脲類藥物：可以對(duì)阿糖胞苷具有增效作用。

(3)氟胞嘧啶：阿糖胞苷可以阻止氟胞嘧啶的抗真菌作用，降低氟胞嘧啶的療效。

(4)應(yīng)用本藥時(shí)接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗），將增加活疫苗感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受免疫抑制化療的患者不能接種活疫苗。

(5)與其他骨髓抑制藥合用時(shí)，其血液毒性的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均會(huì)增加。

七、溫馨小提醒

(1)患者化療前體溫正常，無(wú)感染癥狀?；煯?dāng)日進(jìn)食量應(yīng)較平時(shí)酌減，宜少食多餐、飲食清淡、少吃甜食。

(2)阿糖胞苷綜合癥多出現(xiàn)于用藥后6-12小時(shí)，表現(xiàn)為骨痛或肌痛、咽痛、發(fā)熱、全身不適、皮疹、眼睛發(fā)紅等表現(xiàn)。可使用氯雷他定、氯苯那敏等抗過(guò)敏藥物治療，必要時(shí)可用類固醇激素。

(3)類固醇激素滴眼可預(yù)防藥物誘發(fā)的結(jié)膜炎。

(4)加強(qiáng)口腔護(hù)理以防口腔炎。

(5)告知病人大劑量阿糖胞苷可能有神經(jīng)毒性，首先表現(xiàn)為眼震，繼而發(fā)展為共濟(jì)失調(diào)和小腦功能紊亂，要及時(shí)告知醫(yī)生。

(6)要求病人若發(fā)生視覺(jué)改變、視力模糊或眼痛要告訴醫(yī)生。

(7)日常須保持口腔衛(wèi)生清潔，飯后漱口、軟毛牙刷刷牙。

(8)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。

(9)適當(dāng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，多補(bǔ)充含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的食物，如魚(yú)、肉、蛋類，纖維素高的飲食如蔬果，少食油膩、辛辣、刺激性的食物。