147081-29-6 / (S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的兩種制備方法報(bào)道

背景及概述^[1]

(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪是一種有機(jī)中間體，可由(S)-2-甲基哌嗪與Boc₂O通過(guò)一步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將水(500g，5w/w％)加入反應(yīng)瓶中。在攪拌中將(S)-2-甲基哌嗪(100g，998.4mmol，1當(dāng)量)加入反應(yīng)瓶中。在攪拌中將HCl(36％水溶液，102.1g，1008mmol，1.01當(dāng)量)和甲醇(200g)加入反應(yīng)瓶中。在15-25℃將Boc2O(222g，1008mmol，1.01當(dāng)量)在甲醇(200g)中的溶液逐滴加入反應(yīng)瓶中，然后在20-30℃攪拌18小時(shí)。將燒瓶?jī)?nèi)容物在40-50℃真空蒸發(fā)至干，形成殘留物。將水(500g)加入殘留物中，并且將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并且將收集的固體用水(50g)洗滌。將水性濾液用乙酸乙酯(500mL)萃取。將萃取的水相用30％NaOH調(diào)節(jié)至pH超過(guò)12，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。將有機(jī)相用鹽水(500g)洗滌兩次，然后用無(wú)水Na2SO4干燥。將干燥的混合物過(guò)濾，并且將收集的固體用乙酸乙酯(100mL)沖洗。將濾液在50-60℃真空濃縮至干，并且進(jìn)一步在65-75℃在高真空(5mm Hg)濃縮3小時(shí)，得到(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪。純度為97.7面積％，含量測(cè)定為95.9％，并且產(chǎn)率為76.4％。

報(bào)道二、

向2-甲基哌嗪(10g，100mmol，1當(dāng)量)的乙醇(200mL)攪拌溶液中加入DIPEA(43.5mL，250mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在0℃下，向其加入Boc酸酐(21.8mL，100mmol，1當(dāng)量)，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，表明形成非極性斑點(diǎn)。將反應(yīng)混合物濃縮并溶于DCM(200mL)，然后用水(2×80mL)洗滌，接著用鹽水溶液洗滌。合并的有機(jī)層用NaSO干燥，減壓濃縮，以得到粗品(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(20g，粗產(chǎn)率100％)，為黃色液體。TLC：MeOH：DCM(0.5：9.5)；R＝0.3。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201780076739.2 制備BTK抑制劑的方法

[2] From PCT Int. Appl., 2017147700, 08 Sep 2017