149394-66-1/西多福韋的說明書

背景及概述^[1][2][3]

巨細(xì)胞病毒（Cytomegaoviyns,CMV）是危害性最大的皰疹病毒之一，人體的感染率高達(dá)50%～80%，我國(guó)目前成人感染率達(dá)到95%以上，一般呈隱性感染，多數(shù)感染者無臨床癥狀，但在一定條件下侵襲多個(gè)器官和系統(tǒng)可產(chǎn)生嚴(yán)重疾病。病毒可侵入肺、肝、腎、唾液腺、乳腺等其它腺體以及多核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，可長(zhǎng)期或間歇地自唾液、乳汗、血液、尿液、精液、子宮分泌物多出排除病毒。通過口腔、生殖道、胎盤、輸血或器官移植等多種途徑傳播。

非環(huán)狀核苷類似物西多福韋是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物，具有廣譜抗病毒活性，有效抑制病毒DNA的合成，從而發(fā)揮抗病毒作用。1996年，西多福韋注射液被美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)正式批準(zhǔn)為艾滋病患者巨細(xì)胞病毒(cMv)性視網(wǎng)膜炎的治療用藥，目前已被臨床廣泛用于CMV性視網(wǎng)膜炎的治療和其他病毒(皰疹病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、多瘤病毒和痘病毒等)的感染。

西多福韋最主要的不良反應(yīng)為腎毒性，這也是西多福韋限制劑量使用的主要原因。新型廣譜抗病毒脂質(zhì)體Brincidofovir是西多福韋的前體藥物，在體內(nèi)外對(duì)DNA病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒有強(qiáng)效抗病毒作用，國(guó)外正在進(jìn)行Brincidofovir抗CMV和腺病毒的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Brin.cidofovir化學(xué)名為十六烷丙氧基西多福韋，是一種西多福韋和

脂質(zhì)的聯(lián)合體，具有可口服、抗病毒作用強(qiáng)和低腎毒性等優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)人體一些迅速增殖的細(xì)胞如造血干細(xì)胞等有一定損害，但尚未獲得我國(guó)的臨床批準(zhǔn)。西多福韋能有效治療皰疹病毒、人乳頭瘤病毒和腺病毒等病毒感染以及宮頸上皮內(nèi)瘤變和牛痘病毒引起的傳染性軟疣等，選擇性西多福韋耐藥菌株罕見，且耐藥程度較輕，但口服利用度低，不良反應(yīng)明顯，通過對(duì)西多福韋進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到其前體藥物Brincidofo—viT，抗病毒作用強(qiáng)，腎毒性低，對(duì)多種病毒DNA和逆轉(zhuǎn)錄病毒有強(qiáng)效抵抗作用，有望成為新型核苷類抗病毒藥物。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[4]

75mg (75mg/mL)。

用法用量^[4]

誘導(dǎo)期，5mg/kg，靜脈點(diǎn)滴1h以上，每周1次，療程2周；維持期，5mg/kg，靜脈點(diǎn)滴1h以上，每2周1次。

應(yīng)用^[4]

用于治療巨細(xì)胞病毒(CMV)感染。

藥理作用^[1]

西多福韋是單磷酸胞嘧啶核苷的類似物，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸鹽等活性形式，在體內(nèi)吸收進(jìn)入細(xì)胞后，在酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝物，包括單磷酸酯、二磷酸酯和磷酸膽堿鹽等。西多福韋的磷酸化作用主要利用宿主細(xì)胞內(nèi)的酶而非病毒的酶。

西多福韋二磷酸酯通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制胞嘧啶，整合于病毒DNA鏈，使病毒DNA穩(wěn)定性降低，從而抑制其延長(zhǎng)，發(fā)揮抗病毒作用。連續(xù)2個(gè)西多福韋分子整合人DNA鏈中會(huì)引起DNA鏈終止延長(zhǎng)。Magee WC等研究由牛痘病毒DNA聚合酶催化的反應(yīng)和西多福韋在細(xì)胞內(nèi)的活性代謝物西多福韋二磷酸發(fā)揮作用的方式。

研究使用不同的引物一模板對(duì)和純化的牛痘病毒DNA聚合酶，觀察西多福韋摻人至正在合成的DNA鏈中并且與模板的鳥嘌呤堿基配對(duì)；西多福韋一終結(jié)引物也是脫氧單磷酸加成的模板，但2個(gè)西多福韋分子同時(shí)參加DNA復(fù)制的反應(yīng)產(chǎn)物卻不被用于下一輪合成；牛痘病毒聚合酶的校對(duì)和核酸外切酶活性可以把西多福韋從引物3 末端切除，但是DNA在倒數(shù)第2個(gè)3 殘基承載著西多福韋，完全可以抵抗核酸外切酶的攻擊；通過抑制核酸外切酶校對(duì)的活性，西多福韋的錯(cuò)誤摻入也可促進(jìn)病毒復(fù)制過程中容易出錯(cuò)的DNA的合成，以降低病毒DNA的穩(wěn)定性。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

滴注西多福韋后，藥物的血漿半衰期(t )為2.6 h，西多福韋二磷酸酯和膽堿復(fù)合物的t 分別為17.0、48.0 h，較長(zhǎng)的半衰期是其在體內(nèi)抗病毒作用持久的主要原因。西多福韋主要經(jīng)腎臟代謝，24 h內(nèi)90％的藥物成分經(jīng)腎小管分泌排泄，具有一定的腎毒性。西多福韋口服吸收不佳，生物利用<5.3％，只推薦靜脈給藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量為5 mg/kg，biw或l mg/kg，biw。

西多福韋的生物利用度及藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，西多福韋單用或與丙磺舒(靜脈推注西多福韋前口服丙磺舒2 g，推注后2、8 h各口服1 g)聯(lián)用，西多福韋的生物利用度均介于5％～20％，血漿清除率分別為(179.0±23.1)、(148.0±38.8)g/L，腎臟清除率分別為(150.0±26.9)、(98.6±27.9)ml/min；西多福二磷酸鹽的t 為17 h，膽堿加成物的生物半衰期>48 h，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積分別是(537±126)、(410±102)L/kg~”。

研究同種異體造血干細(xì)胞移植患者血管內(nèi)西多福韋藥動(dòng)學(xué)和安全性的試驗(yàn)顯示，6位接受造血干細(xì)胞移植且確診為多瘤病毒家族成員BK病毒或腺病毒感染的患者，給予丙磺舒2 g，3 h后給予3位患者西多福韋5 mg/kg+0.9％氯化鈉注射液(Ns)100 ml，通過尿道導(dǎo)管膀胱灌注給藥，患者藥物耐受性差，調(diào)整劑量；給予另3位患者西多福韋2.5 mg/kg+NS 50 ml，ivgt，滴注時(shí)間2 h。測(cè)得西多福韋表觀分布容積、清除率和半衰期分別為19.5 L、5.6 L/h和2.8 h。

不良反應(yīng)^[4]

劑量依賴性的腎毒性、胃腸道反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、粒細(xì)胞減少、眼內(nèi)壓減低。偶見或罕見代謝性酸中毒、范可尼(Fanconi) 綜合征、眼色素層膜、乏力。

注意事項(xiàng)^[4]

1. 孕婦及哺乳期婦女禁用。

2. 對(duì)本品或丙磺舒過敏者禁用。

3. 血肌酐值>1.5mg/dL或血肌酐值超過正常范圍0.5mg/dL或尿蛋白≥100mg/dL或CrCl<55mL/min者禁用。

4. 用藥前1周避免使用其他腎毒性藥物。

5. 靜脈給藥前3h口服丙磺舒2g，給藥后2h和8h口服丙磺舒各1g，用藥前需要靜滴1000mL生理鹽水水化。

藥物相互作用^[2]

西多福韋與復(fù)方新諾明、雙脫氧肌苷、氟康唑和氨基糖甙類抗生素有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。HIV患者用齊多夫定和西多福韋聯(lián)合用藥不影響齊多夫定的AUC。在輸注西多福韋前3小時(shí)注射1 g丙磺舒或在輸注西多福韋后2和8小時(shí)注射0.5 g丙磺舒及1升的生鹽水不影響西多福韋的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，若丙磺舒的劑量加倍，并與生理鹽水一起注射，能使西多福韋的血濃度提高2倍，并可降低其腎毒性，這可能是通過阻滯西多福韋在腎小管的排泄，降低其清除率至接近腎小球過濾的水平。用西多福韋治療，同時(shí)口服丙磺舒也有類似的作用。

制備^[3][5]

方法1：以胞嘧啶為起始原料(2)，經(jīng)過苯甲?；玫桨被Ｗo(hù)胞嘧啶(3)，與(S)一三苯甲氧基甲基環(huán)氧乙醇縮合得到(s)一N4一苯甲?；籒 一【(2一羥基一3一三苯氧基)丙基】胞嘧啶(4)、再與對(duì)甲苯磺酰氧甲基亞磷酸二乙酯側(cè)鏈縮合引入磷脂基得到西多福韋的多保護(hù)物(S)一N‘一苯甲?；籒 一【(2一磷酸二乙酯甲氧基一3一三苯甲氧基)丙基】胞嘧啶(5)。

中間體5中的保護(hù)基分別采用不同方法脫去，首先用氯化氫催化醇交換法脫去三苯甲基游離出丙基側(cè)鏈羥基(6)、再用三甲基溴化硅脫去磷脂乙基游離出磷酸基(7)、最后在氨水作用下脫去苯甲酰基得到目的產(chǎn)物西多福韋(1)。

合成中所用原料胞嘧啶和主要試劑(R)一縮水甘油國(guó)內(nèi)均有生產(chǎn)，磷脂側(cè)鏈對(duì)甲苯磺酰氧甲基亞磷酸二乙酯采用文獻(xiàn)b 報(bào)道方法合成得到。采用該路線合成西多福韋的總收率為23.1％，結(jié)構(gòu)經(jīng)H—NMR和MS確證，產(chǎn)品純度在99％以上。本法合成西多福韋原料易得，操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法2：從原料(S)-羥甲基環(huán)氧乙烷出發(fā)，合成(S)-1-R-2,3-環(huán)氧丙烷(R為烴基)，經(jīng)醚化，酰化，縮合，脫保護(hù)基，水解，酸化等反應(yīng)制備西多福韋。

1）在0~50℃環(huán)境溫度和有機(jī)胺堿、催化劑和溶劑存在的條件下，將手性羥甲基環(huán)氧乙烷和鹵代烴RX發(fā)生反應(yīng)，得到；所述手性羥甲基環(huán)氧乙烷、催化劑、鹵代烴RX和有機(jī)胺堿的投料摩爾比為1~5︰0.01~0.1︰1︰1~5；所述鹵代烴RX中R為芐基或C1-4的烷基或三苯基甲基及其衍生物或?qū)妆交酋；?，X為Cl，Br，I；所述有機(jī)胺堿為NEt3或N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺；所述溶劑為CH2Cl2、CHCl3、苯、甲苯或二甲苯中的任意至少一種；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶；

2）于50~140℃溫度條件下，將胞嘧啶在反應(yīng)溶劑中，經(jīng)堿脫質(zhì)子后，再與發(fā)生親核取代反應(yīng)，減壓蒸餾出溶劑，經(jīng)洗滌溶劑洗滌后，干燥得到；所述、堿和胞嘧啶的投料摩爾比為1︰0.8~1.0︰1~1.3；所述的堿為t-BuOK或t-BuONa或t-BuOLi或K2CO3或Cs2CO3或NaH或LiH；所述反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)或二甲亞砜中的至少一種；所述洗滌溶劑為以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一種；

3）在20~120℃溫度下，于溶劑中，將經(jīng)叔丁醇鎂脫質(zhì)子后，再與對(duì)甲苯磺酰氧甲基亞膦酸二乙酯(DESMP)發(fā)生親核取代反應(yīng)，采用酸中和后，經(jīng)減壓蒸餾出溶劑，再經(jīng)洗滌、過濾、濃縮得到；所述和叔丁醇鎂的投料摩爾比為1︰0.5~2；所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)或二甲亞砜中的至少任意一種；所述中和用的酸為甲酸或醋酸或丙酸或苯甲酸或?qū)妆交撬峄驅(qū)妆交撬岷Y(jié)晶物；所述洗滌用的溶劑為甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一種；

4）在70~120℃溫度條件下，將在醋酸的作用下脫保護(hù)反應(yīng)后，經(jīng)減壓蒸餾、洗滌、過濾濃縮得到；所述醋酸的體積百分比濃度為50~100%；所述洗滌用的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的至少任意一種；

5）在20-120 ℃溫度條件下，將與質(zhì)量百分比為10-80%的HX水溶液反應(yīng)后，調(diào)節(jié)pH值至2-4，析出固體，再將固體經(jīng)醇或水重結(jié)晶得到西多福韋；

主要參考資料

[1] 房舒舒, 張帥, 曹國(guó)穎. 核苷類抗病毒藥物西多福韋的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房, 2016, 27(21): 3022-3024.

[2] 陳歷勝. 抗巨細(xì)胞病毒新藥—西多福韋[J]. 國(guó)外醫(yī)藥: 合成藥. 生化藥. 制劑分冊(cè), 1998, 19(1): 28-31.

[3] 易紅, 李卓榮. 抗病毒藥物西多福韋的合成研究[J]. 中國(guó)抗生素雜志, 2006, 31(7): 412-413.

[4] 協(xié)和抗感染手冊(cè)

[5] CN201110260086.8抗病毒藥物西多福韋的一種合成方法