150728-13-5/4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶是合成波生坦的中間體。波生坦為非肽類非選擇性內(nèi)皮素受體阻斷劑高取代嘧啶衍生物或內(nèi)皮素-1(ET-1)受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑，與血管中的內(nèi)皮素受體A(ETA)及腦、上皮和平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素受體B(ETB)結(jié)合。ET-1是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑并有增生、致纖維化和致炎作用，在肺動(dòng)脈高血壓(PAH)患者的血漿和肺組織中濃度較高。ET-1在肺循環(huán)中的阻斷作用可使肺血管抗性降低以及減弱慢性高血壓對(duì)血管的重塑作用。用于治療休息或輕微運(yùn)動(dòng)時(shí)(功能狀態(tài)評(píng)分為Ⅲ或Ⅳ級(jí))出現(xiàn)呼吸困難癥狀的PAH患者以及改善運(yùn)動(dòng)耐力及相關(guān)癥狀。

制備^[1]

(1)2-鹵代丙二酸二乙酯(a)的制備：

于100L反應(yīng)釜中，加入1，2-二氯乙烷64L，丙二酸二乙酯6.4KG，苯磺酸11KG，最后加入NCS 5.4KG。升溫至60-80℃反應(yīng)5-8小時(shí)。減壓蒸出1，2-二氯乙烷，而后加入30L水中，攪拌分液，水層用1，2-二氯乙烷提取20L×3，有機(jī)層合并，用10L水洗，有機(jī)層加入6KG無水硫酸鈉干燥，3小時(shí)后過濾、減壓蒸干，得產(chǎn)品7.24KG淡黃色液體，收率93％。

(2)2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制備：

于50L反應(yīng)釜中，加入25L乙腈、3.5KG碳酸鈉，滴加愈創(chuàng)木酚2.73KG，加完后再滴加4.27KG 2-鹵代丙二酸二乙酯的5L乙腈溶液，滴畢，控溫60-80℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)液冷卻，離心，濃縮至干，倒入10L水中，攪拌，靜置，分層，水層再用1，2-二氯乙烷10L提取1次，合并有機(jī)層，用5升水洗1次，合并有機(jī)層干燥，減壓濃縮至干，剩余物減壓蒸餾得產(chǎn)品5.59KG，收率90％。

(3)5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)的制備：

于50L反應(yīng)釜中，加入35升乙醇、400G乙醇鈉、1.5KG 2-氰基嘧啶，升溫至50-60℃反應(yīng)過夜。加入苯磺酸銨2.55KG，加熱回流反應(yīng)5-8小時(shí)。分批加入氫氧化鈉1.73KG，攪拌30-50分鐘，滴加3.41KG 2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的5L乙醇溶液，滴畢，回流反應(yīng)5-7小時(shí)。加入水中，溶解固體，滴加鹽酸，調(diào)節(jié)PH至3-4，析出固體，離心，所得固體用水洗滌3次，濾餅烘干，得產(chǎn)品3.83KG，收率85％(以2-氰基嘧啶計(jì))。

(4)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶(d)的制備：

于20L反應(yīng)釜中，加入15L三氯氧磷、3KG 5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-雙嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮(c)、2KG N，N-二甲基苯胺，升溫至80-100℃反應(yīng)6-8小時(shí)。減壓蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物加到大量碎冰中，加入甲苯提取、水洗、濃縮干得粗品，甲醇重結(jié)晶得淺棕色固體產(chǎn)品3KG，純度99％Min(HPLC)，收率89.4％。

(5)對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行儀器分析：

1HNMR(CDCl3)δ8.95(d，2H，4′H，6′H)，7.49(t，1H，5′H)，6.94-7.10、7.58-7.60(m，4H，苯環(huán)上的氫)，3.99(s，3H，-OCH3)ppm

MS(ESI)m/e：349(M+H)+

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200810019945.2 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2’-二嘧啶的合成方法【公開】/4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2''-二嘧啶的合成方法【授權(quán)】