155742-64-6 / 2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的過程中非常重要的中間體。阿瑞匹坦(英文名aprepitant)，化學名為5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是美國FDA于2003年批準上市的第一個神經(jīng)激肽1(NK-1)受體阻滯劑，通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。

有研究公開了2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的合成方法為，該方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇鈉反應(yīng)液中經(jīng)冰乙酸催化后與肼基甲酸甲酯縮合得到目標產(chǎn)品的甲醇溶液，濃縮反應(yīng)液減壓至干得到黃色粉末狀產(chǎn)品。實際實驗結(jié)果表明，此方法得到的產(chǎn)品性狀不好、純度偏低，容易殘留高毒性的氯乙腈及其它未反應(yīng)完全的原料，影響后續(xù)產(chǎn)品的純度，后處理減壓濃縮過夜，耗時長，能耗高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1]

氮氣保護下于1000ml三口瓶中依次加入氯乙腈50g（0.67mol），200ml甲醇，冷卻至0℃。將1g甲醇鈉溶于50ml甲醇中，慢慢滴加至反應(yīng)瓶中。滴加完畢，升至室溫攪拌30分鐘。加入1.06ml冰醋酸，然后向所得混合物中滴加39g(0.43mol)肼基甲酸甲酯的250ml甲醇溶液。滴加完畢，繼續(xù)攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液至近干，加入1000ml丙酮，室溫攪拌打漿30min，過濾，得淡黃色固體，固體50℃鼓風干燥，得到70.1g2-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯，收率：93.1%，HPLC純度99.8%。

參考文獻

[1]CN201310638440.52-(2-氯-1-亞乙基)酰肼甲酸甲酯的制備方法