15687-27-1 / 右旋布洛芬的臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥

背景及概述^[1][3]

右旋布洛芬為布洛芬S構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體。大量研究表明，右旋布洛芬和布洛芬的療效相同，但使用劑量小，且安全性和藥物動(dòng)力學(xué)性能皆優(yōu)于布洛芬，右旋布洛芬的市場(chǎng)有望在未來(lái)進(jìn)一步增長(zhǎng)。右旋布洛芬是已被廣泛應(yīng)用的非甾體抗炎藥布洛芬(外消旋體)的S-(+)-異構(gòu)體，1994年在奧地利上市，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在臨床上被廣泛應(yīng)用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-異構(gòu)體抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生的。現(xiàn)已闡明R-異構(gòu)體在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一種輔酶A硫酯中間體轉(zhuǎn)化成其S-異構(gòu)體，R-布洛芬輔酶A的生成競(jìng)爭(zhēng)性的抑制了許多依賴于輔酶A的反應(yīng)，從而對(duì)肝細(xì)胞中間代謝和線粒體功能產(chǎn)生干擾。因此，應(yīng)用純的S-布洛芬的優(yōu)點(diǎn)主要是可以降低劑量和減少副作用。

精制方法^[1]

將右旋布洛芬粗品50g加入反應(yīng)瓶中，加入500mL丙酮攪拌，加熱30℃，至體系澄清，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH=9.0，滴畢，保溫?cái)嚢?0分鐘，降溫至-10℃，攪拌析晶4小時(shí)，過(guò)濾得到右旋布洛芬鈉鹽。將鈉鹽溶于400mL純水中，加入200mL正己烷，攪拌下滴加鹽酸調(diào)pH=1.1，萃取，分液，水相再用200mL正己烷提取一次，合并有機(jī)相，用200mL純水洗滌兩次，有機(jī)相減壓蒸餾得右旋布洛芬純品，收率76%。經(jīng)HPLC檢測(cè)，最大單雜0.07%，總雜0.5%，ee值為99.5%。

制劑^[3]

右旋布洛芬顆粒處方：

制備工藝：(1)將肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和二乙二醇乙基醚按照處方比例加入，混合均勻得自乳化油基質(zhì)；(2)稱取處方量的右旋布洛芬，加入自乳化油基質(zhì)中，超聲至透明的溶液，得到右旋布洛芬自乳化液，超聲時(shí)間為20～30min；(3)在右旋布洛芬自乳化液中加入環(huán)糊精、泊洛沙姆做載體，置濕法混合制粒機(jī)中，混合600s，加乙醇制備軟材，24目篩制粒，45～55℃干燥，14目篩整粒，混勻，分裝即得。

藥理毒理^[2]

?右旋布洛芬系布洛芬的有效成分。通過(guò)抑制前列腺素或其它炎癥介質(zhì)合成，顯示抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。作用較布洛芬強(qiáng)，起效快。

90年代初Needleman等發(fā)現(xiàn)人體有2種不同的環(huán)氧化酶(COX)異構(gòu)體，即COX-1和COX-2。COX-1是體內(nèi)正常的、結(jié)構(gòu)性的成份，它調(diào)節(jié)組織器官內(nèi)生理性前列腺素。COX-2存在于炎癥部位，如滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎癥介質(zhì)前列腺素的合成并誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

右旋布洛芬在臨床有效劑量下有抑制COX的作用，而左旋布洛芬沒(méi)有此作用。因此這兩種空間對(duì)應(yīng)化合物在藥理學(xué)上完全不同，可以看作兩種不同的藥物。人們已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中，用分離的COX-1和COX-2同工酶證實(shí)了目前所了解的右旋布洛芬相比于左旋布洛芬的高效性。左旋布洛芬對(duì)COX-2幾乎沒(méi)有活性。在小鼠體內(nèi)，混旋布洛芬和右旋布洛芬的吸收沒(méi)有差別。但純右旋布洛芬和混旋布洛芬人體生物利用度比較，右旋布洛芬相對(duì)于混旋布洛芬生物利用度平均為0.66?；煨悸宸疫M(jìn)入人體時(shí)，50％-60％的左旋布洛芬通過(guò)“代謝性反轉(zhuǎn)”成為右旋布洛芬。因此有人提出，要獲得某一劑量混旋布洛芬相同的臨床療效，右旋布洛芬的給藥劑量應(yīng)該是混旋布洛芬的75％。但是，在2001年，Evans指出，這種根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的推理忽視了上述“反轉(zhuǎn)”不是即刻發(fā)生這樣一個(gè)事實(shí)。而且個(gè)體間反轉(zhuǎn)發(fā)生的程度有可變性，以及反轉(zhuǎn)的動(dòng)力學(xué)依劑量飽和度而有不同。新近的研究表明，只需要混旋布洛芬一半劑量的右旋布洛芬就可以得到與前者相同的臨床療效。雙層糖衣的200mg和400mg的右旋布洛芬片，口服后在人體內(nèi)可迅速吸收(Tmax2.1～2.2小時(shí))達(dá)到峰值濃度12.4mg/ml(200mg)、12.0mg/ml(400mg)。

右旋布洛芬和左旋布洛芬的代謝特點(diǎn)也不同，左旋布洛芬與脂肪代謝通路有關(guān)，并且同內(nèi)源性脂肪酸一起被結(jié)合到甘油三酸酯上，而右旋布洛芬與這些特殊代謝反應(yīng)無(wú)關(guān)，因此，右旋布洛芬比混旋布洛芬從體內(nèi)清除得更徹底。

Dionne等人曾評(píng)價(jià)了右旋布洛芬對(duì)口腔外科導(dǎo)致的急性疼痛和血漿內(nèi)非肽水平的作用。發(fā)現(xiàn)在最初的60分鐘內(nèi)，200mg和400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果明顯強(qiáng)于400mg的混旋布洛芬和安慰劑。第2和第3小時(shí)400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果依然較強(qiáng)。所有患者血漿內(nèi)非肽下降的時(shí)間與鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)相符。與混旋布洛芬相比，給予混旋布洛芬一半劑量的右旋布洛芬，就可得到與前者相同甚至更好的臨床療效，能產(chǎn)生更快的鎮(zhèn)痛效果、更高的鎮(zhèn)痛峰值、相似的作用時(shí)限以及更低的副反應(yīng)發(fā)生率。其作用機(jī)制除了通過(guò)抑制前列腺素的合成以外，同時(shí)能抑制垂體-腎上腺軸的致疼痛活性。

抗炎、抗風(fēng)濕作用：

8組根據(jù)GCP設(shè)計(jì)的包括了1463例患者的臨床研究表明，在劑量比為0.5∶1時(shí)，右旋布洛芬至少與混旋布洛芬等效。相當(dāng)于日最高劑量75％的右旋布洛芬與100％日最高劑量的雙氯酸酚等效。未發(fā)現(xiàn)飲食對(duì)生物利用度和量效關(guān)系產(chǎn)生明顯影響。右旋布洛芬對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、髖關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)炎、腰椎綜合癥、踝關(guān)節(jié)變形有效。Rahlfs等用新的綜合分析標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有關(guān)右旋布洛芬療效的研究重新進(jìn)行了評(píng)估。在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、髖關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、腰椎綜合征、踝關(guān)節(jié)變形的6項(xiàng)研究中，結(jié)果同樣為有效。對(duì)178例髖關(guān)節(jié)炎患者的療效研究中，通過(guò)評(píng)價(jià)WOM-ACOA指數(shù)提高發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬400mg每天3次與混旋布洛芬800mg每天3次的療效相等。右旋布洛芬有明顯的量效關(guān)系，而且具有臨界優(yōu)勢(shì)(P＝0.055)。對(duì)110例膝關(guān)節(jié)炎患者的雙盲對(duì)比實(shí)驗(yàn)中顯示，每日3次300mg右旋布洛芬的療效優(yōu)于每日3次50mg雙氯酸酚。

安全性：

與其他NSAID相比，右旋布洛芬有良好的耐受性：混旋布洛芬副反應(yīng)發(fā)生率為30％，雙氯酸酚則高達(dá)90％r。長(zhǎng)期安全性實(shí)驗(yàn)表明，右旋布洛芬的副反應(yīng)發(fā)生率僅為15.2％，其中消化適反應(yīng)11.7％、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1.3％、皮膚反應(yīng)1.3％、其他0.9％，耐受性良好。開放式應(yīng)用后，較大樣本量的調(diào)查則顯示副反應(yīng)發(fā)生率為2.3％～2.7％。它結(jié)合了雙氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，應(yīng)用價(jià)值不低于新一代的C0X-2抑制劑。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

血漿蛋白結(jié)合率99%，血漿半衰期約2小時(shí)，主要經(jīng)肝臟代謝，60-90%經(jīng)腎臟排泄，原形約占1%。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

本品為非甾體類抗炎藥，具解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用，適用于：感冒等疾病引起的發(fā)熱、頭痛；減輕或消除以下疾病的輕，中度疼痛或炎癥；扭傷、勞損、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱或腱鞘炎；痛經(jīng)、痛風(fēng)、牙痛或手術(shù)后疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎以及其它血清陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)疾病。

藥物過(guò)量^[2]

過(guò)量服藥可引起頭痛、嘔吐、倦睡、低血壓等，一般癥狀在停藥后即可自行消失。服藥超量時(shí)應(yīng)作緊急處理，包括催吐或洗胃、口服活性炭、抗酸藥或（和）利尿藥，并給予監(jiān)護(hù)及其它支持療法。

不良反應(yīng)^[2]

1、消化道癥狀包括消化不良，胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐，出現(xiàn)于16%長(zhǎng)期服用者；停藥上述癥狀消失，不停藥者大部分亦可耐受。少數(shù)（≦1%）出現(xiàn)胃潰瘍和消化道出血，亦有因潰瘍穿孔者。

2、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡、暈眩、耳鳴少見，出現(xiàn)在1%-3%患者。

3、腎功能不全很少見，多發(fā)生在有潛在性腎病變者；但少數(shù)服用者可出現(xiàn)下肢浮腫。

4、其它少見癥狀有皮疹，支氣管哮喘發(fā)作、肝酶升高、白細(xì)胞減少等。

5、用藥期間如出現(xiàn)胃腸出血、肝、腎功能損害，視力障礙、血象異常以及過(guò)敏反應(yīng)等情況，即應(yīng)停藥。

藥物相互作用^[2]

1、與其它非甾體抗炎藥同用時(shí)增加胃腸道副作用，并有致潰瘍的危險(xiǎn)。長(zhǎng)期與對(duì)乙酰氨基酚同用時(shí)可增加對(duì)腎臟的毒副作用。

2、與阿司匹林或其它水楊酸類藥物同用時(shí)，藥效不增強(qiáng)，而胃腸道不良反應(yīng)及出血傾向發(fā)生率增高。

3、與肝素、雙香豆素等抗凝藥及血小板聚集抑制藥同用時(shí)有增加出血的危險(xiǎn)。

4、與呋塞米同用時(shí)，后者的排鈉和降壓作用減弱。

5、與維拉帕米、硝苯啶同用時(shí)，本品的血藥濃度增高。

6、本品可增高地高辛的血濃度，同用時(shí)須注意調(diào)整地高辛的劑量。

7、本品可增強(qiáng)抗糖尿病藥（包括口服降糖藥）的作用。

8、本品與抗高血壓藥同用時(shí)可影響后者的降壓效果。

9、丙磺舒可降低本品的排泄，增加血藥濃度，從而增加毒性，故同用時(shí)宜減少本品劑量。

10、本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血濃度，甚至可達(dá)中毒水平，故本品不應(yīng)與中或大劑量甲氨蝶呤同用。

禁忌^[2]

已知對(duì)本品過(guò)敏的患者。服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者。禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療。有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。重度心力衰竭患者。

注意事項(xiàng)^[2]

避免與其它非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。根據(jù)控制癥狀的霈要，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應(yīng)降到最低。在使用所有非甾體抗炎藥治療過(guò)程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無(wú)論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史(潰瘍性大腸炎，克隆氏病)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí)，皮停藥，老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。針對(duì)多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時(shí)間迭3年的臨床試驗(yàn)顯示，本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的，所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無(wú)力、言語(yǔ)含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重。其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)，可能會(huì)影響這些藥物的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應(yīng)慎用。NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴(yán)重事件可在沒(méi)有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過(guò)敏反應(yīng)的其他征象時(shí)，應(yīng)停用本品。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201310727477.5一種右旋布洛芬的精制方法

[2]右旋布洛芬片說(shuō)明書右旋布洛芬膠囊說(shuō)明書

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201110373149.0一種右旋布洛芬顆粒及其制備方法